专利名称：皮肤外用剂的制作方法对于凝血酸及其盐，已知对于皮肤粗糙、皲裂性是有效的，具有抗色素沉积效果 (参照专利文献1)，广泛用作美白剂。但是，凝血酸存在下述缺点，即，结晶性非常高，对于容器形式为分配器(7 ^ ^《 一)的配合有凝血酸的乳液，附着在口部的制剂经时蒸发固结，凝血酸的硬结晶在口部附近析出而产生堵塞，或在吐出乳液中混入结晶而变得粗涩等。该结晶析出在凝血酸的配合量为1质量％左右时不那么显著，但是在配合有2质量％的制品中，析出的结晶在瓶口的附着变得显著。因此，以往对容器形式进行研究来防止制剂经时蒸发固结，由此来应付上述问题，但是若通过研究容纳基质，可以开发出即使配合较多的凝血酸，结晶也难以析出的基质的话，则是合适的。而且，作为与本发明的基质构成相类似的现有技术，有专利文献2，其中记载了配合有凝血酸和硬脂酰基甲基牛磺酸钠的处方(参照专利文献2的段落W037])，但是该体系中，未进行PH控制，因此不能避免结晶的析出。[专利文献1]日本特开平1-93519号公报 [专利文献2]日本特开2007-246442号公报。
本发明的目的在于，解决上述以往的配合凝血酸的外用剂的问题，提供没有凝血酸结晶析出的皮肤外用剂。本发明人为了解决上述问题而进行努力研究，结果发现，含有特定量的硬脂酰基甲基牛磺酸钠和高级醇、将PH调节为3 6的皮肤外用剂可以防止凝血酸的结晶析出，从而完成本发明。本发明是皮肤外用剂，其特征在于，含有下述㈧ (C)，pH为3 6，(A)高级醇，(B)下述通式(1)所示的长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂0.01 5质量％ R1CO-B- (CH2)nSO3M1 (1)，(C)凝血酸0.1 5质量％此外，本发明是外用制品，其特征在于，将上述皮肤外用剂容纳在带有分配器的容器中。
本发明的皮肤外用剂，即使配合较高浓度的凝血酸也不会析出结晶。此外，本发明的外用制品，不会产生堵塞或在吐出物中混入结晶而变得粗涩，而且由于带有分配器，从而使用性优异。

以下对本发明的实施方式进行说明。((A)高级醇)
本发明中使用的(A)高级醇，若为可用于化妆品、药品、准药品等领域中的高级醇则不特别限定，可以举出例如饱和直链一元醇、不饱和一元醇等。作为饱和直链一元醇，可以举出十二烷醇(=月桂醇)、十三烷醇、十四烷醇(=肉豆蔻醇)、十五烷醇、十六烷醇(=鲸蜡醇)、十七烷醇、十八烷醇(=硬脂醇)、十九烷醇、二十烷醇(=花生醇)、二十一烷醇、二十二烷醇(山嵛醇)、二十三烷醇、二十四烷醇(巴西棕榈醇)、二十五烷醇、二十六烷醇(蜡醇) 等。作为不饱和一元醇，可以举出反油醇等。本发明中，从稳定性等观点考虑，优选为饱和直链一元醇。(A)成分可以使用1种或2种以上，优选通过算术平均得到的平均烷基链长为18 以上。平均链长小于18时，凝胶状组合物、以及将其用于外相中的膏状组合物的熔点变低， 高温稳定性有可能不充分。而且，虽然对平均烷基链长的合适的上限值不特别限定，但是优选烷基链为22左右。(A)成分的配合量，如后所述，优选相对于⑶成分以特定的比例配合。((B)长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂)
本发明中使用的(B)长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂以下述通式(1)表示， R1CO-B- (CH2)nSO3M1(1)
(式(1)中，R1CO-表示平均碳原子数为10 22的饱和或不饱和的脂肪酸残基(酰基)，a表示-0-或-NR2-(其中R2表示氢原子、或碳原子数为1 3的烷基)，M1表示氢原子、碱金属类、碱土金属类、铵或有机胺类，η表示1 3的整数)。其中，作为R1CO-,可以举出 C11H23CCK C12H25CO, C13H27CO, C14H29CO, C15H31CO, C16H33CO, C17H35CCK椰子脂肪酸残基、棕榈脂肪酸残基等。而且从安全性等观点考虑，R1CO-更优选其平均碳原子数为12 22。a表示-0-或-NR2-(其中R2表示氢原子、或碳原子数为1 3的烷基)。它们为供电子性基团。作为a，优选为-0-、-NH-、-N(CH3)-。M1表示氢原子、碱金属类、碱土金属类、铵或有机胺类。作为M1，可以举出例如锂、 钾、钠、钙、镁、铵、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、牛磺酸钠、N-甲基牛磺酸钠等。η表示1 3的整数。作为(B)成分，上述通式(1)中a表示-0-的化合物，即长链酰基羟乙磺酸盐型阴离子性表面活性剂，可以举出椰油酰羟乙磺酸盐、硬脂酰基羟乙磺酸盐、月桂基羟乙磺酸盐、肉豆蔻酰基羟乙磺酸盐等。作为上述通式(1)中a表示-NH -的化合物、即长链酰基牛磺酸盐型阴离子性表面活性剂，可以举出N-月桂酰基牛磺酸盐、N-椰油酰基-N-乙醇牛磺酸盐、N-肉豆蔻酰基牛磺酸盐、N-硬脂酰基牛磺酸盐等。
作为上述通式(1)中a表示-N(CH3)-的化合物、即长链酰基甲基牛磺酸盐型阴离子性表面活性剂，可以举出N-月桂酰基-N-甲基牛磺酸盐、N-棕榈酰基-N-甲基牛磺酸盐、 N-硬脂酰基-N-甲基牛磺酸盐、N-椰油酰基-N-甲基牛磺酸盐等。其中，作为(B)成分，特别优选为N-硬脂酰基-N-甲基牛磺酸盐。(B)成分可以使用一种或两种以上。(B)长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂的配合量在本发明的皮肤外用剂总量中优选为0. 01 5质量％，更优选为0. 1 3质量％。(B)成分的配合量小于0. 01质量％ 时，保持体系的粘度的效果不充分，若超过5质量％进行配合，则粘度过高，分配器有可能无法使用。(B)成分相对于凝血酸配合0. 5质量％以上，优选5质量％ 50质量％。本发明中，用上述(A)成分和⑶成分形成稳定的凝胶。因此，即使在低pH区域也可稳定地维持粘度。本发明中的(A)成分与(B)成分的配合比，优选(A)成分与(B)成分的摩尔比为 (A)成分(B)成分=4:1 10:1。((C)凝血酸)
本发明中使用的(C)凝血酸是具有反式-4-氨基甲基环己烷羧酸的化学名，并作为对于皮肤粗糙或皲裂性、色素沉着的有效成分而配合到皮肤化妆品等中的成分。(C)凝血酸在本发明的皮肤外用剂总量中配合0. 1 5质量％。由于凝血酸的量少的情况下不会产生结晶析出的问题，因此没有必要采用本发明的构成。若凝血酸的配合量过多，则不能防止凝血酸的结晶析出。凝血酸的配合量优选为1 3质量％，更优选为1 2质量％。本发明中，外用剂的pH需要保持在3.0 6.0。pH小于3.0时，粘度过低，若pH 超过6.0则(C)凝血酸的结晶易于析出。在pH的调节中，可使用通常在pH调节中使用的有机酸、无机酸。作为上述酸，可以举出例如柠檬酸、盐酸、乳酸等。酸以使外用剂的pH保持在3. 0 6. 0的量进行配合。本发明中，优选进一步含有(D)羧基乙烯基聚合物。通过配合(D)羧基乙烯基聚合物，进一步提高了结晶析出的抑制效果。在未配合作为(b)成分的长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂时，若用通常的中和剂、例如氢氧化钾或2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇 (AMPD)中和羧基乙烯基聚合物来配合凝血酸，则反而促进凝血酸的结晶化。与此相对地，若作为凝血酸的中和剂，共存长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂，则结晶化得到抑制。本发明中的(D)羧基乙烯基聚合物的优选配合量为0.01 1质量％，更优选为 0. 05 0. 5质量％。本发明中，优选进一步含有(E)保湿剂。通过配合(E)保湿剂，进一步提高结晶析出的抑制效果。作为保湿剂，可以举出例如二丙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇、POE · POP共聚物二烷基醚、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖、栝楼仁酸、去端肽胶原、胆留醇基-12-羟基硬脂酸酯、乳酸钠、胆汁酸盐、dl-吡咯烷酮羧酸盐、短链可溶性胶原、二甘油(EO)PO加成物、刺梨提取物、欧蓍草提取物、草木犀提取物等。本发明中的(E)保湿剂的优选配合量为5 20质量％，更优选为5 15质量％。本发明中，除了上述各成分以外，配合水和油分。作为油分，可以在不损害稳定性的范围下从通常在皮肤外用剂中使用的油分中选择。作为优选的油分，优选为烃油分等无极性油分或硅油。无极性油分指的是分子结构中不含有醚键、酯键、酰胺键、羟基、羧基等水合性官能团。作为烃油，可以使用液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯、链烷烃、异链烷烃、纯地蜡等。作为硅油，可以举出例如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢化聚硅氧烷等链状硅氧烷，八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷等环状硅氧烷，形成三维网眼结构的硅氧烷树脂、硅氧烷橡胶等。作为液体油脂，有亚麻籽油、山茶油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、鳄梨油、 山茶花油、蓖麻油、红花油、霍霍巴油、向日葵油、杏仁油、菜籽油、芝麻油、大豆油、花生油、 三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯等。作为酯油，有辛酸鲸蜡酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸辛酯、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异丙酯、异棕榈酸辛酯、油酸异癸酯、三2-乙基己酸甘油酯、四2-乙基己酸季戊四醇酯、琥珀酸2-乙基己酯、癸二酸二乙酯等。作为油分的配合量不特别限定，相对于皮肤外用剂总量，优选配合3 25质量％
左右ο本发明的皮肤外用剂在不损害稳定性的范围下，可以配合通常在皮肤外用剂中使用的各种成分。作为这些成分，可以举出一元醇、多元醇、水溶性高分子、金属离子螯合剂、 抗氧化剂、香料、色素、粉末等，但不限于这些例子。本发明的皮肤外用剂可以用于保湿膏、按摩膏、清洁膏、乳液、精油等护肤化妆品， 发乳等护发化妆品，防晒、身体乳等身体护理化妆品，凝胶状粉底等皮肤外用剂中，优选其粘度为500 12000 (mPa · s/30°C )，更优选为1000 4000 (mPa · s/30°C )。作为使用方式，将本发明的皮肤外用剂容纳在带有分配器的容器中的方式是有利的。
实施例以下举出实施例对本发明进行进一步具体的说明。本发明不被这些实施例所限定。对于配合量只要不特别说明，则表示质量％。在实施例之前，对本发明中使用的评价方法和评价基准进行说明。(1)凝血酸的结晶析出
将样品加入到带有分配器的容器中，在25°C、37°C和50°C下静置。然后，在4周期间， 每1周进行吐出，测定此时有无结晶析出。各温度下分别使用3个样品，通过下述方法求得样品的结晶析出率。对于有无结晶析出，将涂布到手上时感觉到结晶的情况作为结晶析出 “有”，将未感觉到结晶的情况作为结晶析出“无”。结晶析出率(%)=结晶析出“有”的总计样品数/K温度水平数X同一温度下的样品数X期间数MXlOO
其中，温度水平数为25°C、37°C和50°C的“3”。同一温度下的样品数为“3”。期间数 (周数)为1周、2周、3周、4周的“4”。
试验例1 11
利用下述表1、表2所示的处方制备皮肤外用剂，按照上述方法测定结晶析出率。结果如表1、表2所示。[表 1]


本发明是皮肤外用剂，其配合有(A)高级醇，(B)硬脂酰基甲基牛磺酸盐这样的下述通式(1)所示的长链酰基磺酸盐型阴离子性表面活性剂0.01～5质量%，和(C)凝血酸0.1～5质量%，pH为3～6.0，R1CO-a-(CH2)nSO3M1 (1)[R1CO-表示平均碳原子数为10～22的饱和或不饱和的脂肪酸残基，a表示-O-或-NR2-(R2表示氢原子或碳原子数为1～3的烷基)，M1表示氢原子、碱金属类、碱土金属类、铵或有机胺类，n表示1～3的整数]。本发明的目的在于，提供在配合凝血酸的外用剂中，无凝血酸结晶析出的皮肤外用剂。