专利名称：用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型的制作方法用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型本发明涉及一药品剂型，其含有一在储存稳定性上经过改善的阿片类物质 (opioid) ο许多药理活性的化合物具有被滥用的潜在可能，因此较有利的是以抗破坏 (tamper resistant)药品剂型的形式提供。此类药理活性的化合物显著的范例有类鸦片的药齐[J (opioid) ο正如我们所知滥用者将含有阿片类物质的一般片剂压碎以破坏延缓释出的微胶囊，然后以经口、鼻腔内、直肠等途径或以注射的方式摄取所产生的粉末。各种不同防止药物滥用的概念已经被发展出来。其中有一种概念是建立在药品剂型的机械特性上，尤其是增加破裂强度(抗粉碎强度)。这种药品剂型主要的优点为，以一般常用的方法，诸如在研钵中研磨或是利用棒槌击碎的方式将这种剂型粉碎、尤其是研成粉末，是不可行的，或至少实际上是受到阻碍的。这种药品剂型在避免该剂型中所含有的药理活性化合物被药物滥用方面是有用的，因为这种剂型无法被一般的方法制成粉末，因此无法以粉末的形式例如通过鼻腔的途径给予该药物。这些药品剂型的机械特性，尤其是高度的破裂强度赋予它们抗破坏(tamper resistant)的能力。关于这一类抗破坏的药品剂型，可例如参考WO 2005/016313、WO 2005/016314、 WO 2005/063214、 WO 2005/102286、 WO 2006/002883、 WO 2006/002884、 WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099 和 WO 2008/107149。在制造含有类鸦片药物，诸如羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮、羟氢可待酮(oxycodone)等的药品剂型上存在一问题，即这种药物对于氧化降解和分解的敏感性。由分子氧或由与这些对于氧化敏感的阿片类物质非常靠近的化合物所产生的自由基 (radicals)或过氧化物可导致氧化作用的发生。药用赋形剂，诸如聚乙二醇，可在例如这种药品剂型制造的过程中造成或催化氧化降解作用。此外，分子氧可产生所述的自由基或过氧化物。通常，是在标准储存稳定性的试验中，例如在加速储存的条件下，如40°C /75%相对湿度，进行分解作用的监测。在这种条件之下，降解和分解作用比在周围环境的条件下进行的还要迅速。药品核准主管机关，如欧盟人用药品委员会(CHMP)和美国食品药物管理局 (FDA)，以及国际协调联盟，如人用药物注册技术规范国际协调会议(ICH)，已设定标准储存稳定性的门坎，其必须被满足，以取得药品剂型的许可。当在制造的过程中，诸如在热熔挤出、薄膜涂覆以及类似的处理过程中，对于氧化敏感的阿片类物质需要被暴露在高温下时，会产生具体问题。在这种条件之下，阿片类物质甚至对于氧化作用更加敏感。例如，有数种已知用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法要求将一含有活性成分的药品组合物置于一特定的压力下和一特定的高温下一段特定的时间。取决于该药品组合物的组成和它们的含量，温度、压力和时间可在某些界限内做改变。然而，如果当未满足最低的要求时，则所得到药品剂型的破裂强度(breaking strength)会太低。因此，有些常见用于制造药品剂型，尤其是用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法需要比较严苛的制程条件，所以到目前为止都无法适用于对氧化敏感的类鸦片制剂上。尤其是药用赋形剂，如聚氧化乙烯，在热熔方式挤出的过程中所发生的链断裂会有生成自由基的风险，因此进一步增加氧化的压力。较低剂量的对氧化敏感的阿片类物质常常比它们较高剂量时显现更高百分比的氧化降解和分解作用。因此，就储存稳定性而言，含有较低剂量对氧化敏感的阿片类物质的药品剂型需要特别的关注。氧化作用机制和化学交互反应对于由热熔法所产生非晶型Δ9-四氢大麻酚 (tetrahydrocannabinol)(一种非阿片类物质)聚合物系统的稳定性的作用在M. Munjal等人，J. Pharm. Sciences, 95 (11), 2006, 2473-85中有所叙述。此研究显示该高度不稳定的药物具有复杂交互反应的性质，包括药物和赋形剂的互容性、抗氧化剂的使用、聚合物基质中的交联反应、微环境的PH值和湿度的效应等。K. C. Waterman 等人，Pharm. Develop. Tech. 7 (1)，2002，1-32 评论了使药品产生对氧化降解作用的稳定作用。其中建议各种不同降低氧化作用的方法。作者的结论是最终每种药物都会呈现出一独特的情况。WO 2008/107149公开了破裂强度经过增加的口服剂型，其可含有氧化还原的稳定齐U，如络合剂，例如EDTA。WO 2008/086804涉及控制释出的组合物，其含有一基质组合物，其包含a)聚合物或聚合物的混合物、b)活性药物和任选地c) 一或数种制药上可被接受的赋形剂，它们不会产生由酒精所诱发的剂量倾释现象，而且在避免药物滥用方面具有极好的特性。优选的是， 该组合物可防止由粉碎、熔化和/或酒精萃取等方式将活性药物从该组合物中分离和/或溶解出来，因此该组合物可防止药物的滥用。柠檬酸可以增味剂的形式存在。实施例2涉及含有7个重量百分的柠檬酸的组合物。WO 2008/148798公开了用于长期效应的分层式延长释出组合物以及一种确保长期效应的方式，例如每日一次给药的方式为确保活性物质通过肠胃道，即由胃至直肠，的最佳吸收。没有通则性的概念可成功抑制药品剂型中对氧化敏感药物的氧化降解作用。与某一特殊药物以及许多可能影响氧化作用过程的因素有关的复杂的个别氧化作用机制都需要在每种考虑特殊情况的特殊案例中做广泛深入的研究。正如我们所知，当它们被暴露在此类严苛的制程条件下时，药品剂型的其它成分也会显现出稳定性上的问题。例如，高分子量的聚氧乙烯在热熔挤出时倾向于产生降解反应。然而，聚合物的降解反应会产生不受控制的释出曲线图，尤其是当活性成分被埋置在由聚氧乙烯组成的基质中时，且此可能是活性成分遭受到自由基氧化降解作用的另外一个原因。当加入适当的赋形剂以稳定高分子量的聚氧乙烯时，如α-生育酚，则应该考虑到，所述的赋形剂可能会对于该药品剂型的其它成分，例如药理活性化合物，的稳定性产生不良的作用。本发明的目的为提供一含有阿片类物质，尤其是对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏(tamper-resistant)药品剂型，它们比先前技术的药品剂型具有更多的优点。本发明的药品剂型具有经过改善的储存稳定性，所以这种剂型可含有甚至较低剂量的对氧化敏感的阿片类物质。此外，应该可以利用一般常用的方法在一般常用的条件下，如高温和高压下(例如在热熔挤出法的热成型过程中)制备该药品剂型。本发明的目的已由本专利的权利要求中的主题内容所完成。本发明涉及一热成型的药品剂型，其具有至少300牛顿的破裂强度且包含-阿片类物质(A)，-游离型的、在生理上可被接受的酸(B)，其含量从0.001至5. 0个重量百分，是以该药品剂型的总重量为依据，和-聚亚烷基氧化物(C)，其所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔。在本发明意外发现有某些吗啡喃(morphinan)的衍生物，如羟二氢吗啡酮，在制造和储存对应的剂型时会被氧化降解成氮氧化物(N-oxide)(例如羟二氢吗啡酮-氮氧化物，氮氧化物一般常被认为具有毒性且可能具有致癌性)，而且发现所述的氮氧化物和其它分解产物的形成可由以根据本发明药品剂型存在适当含量的酸(B)所抑制。虽然不想受到任何理论的束缚，然而酸(B)的稳定性作用可能与对氧化敏感的阿片类物质的PKa值有关。羟二氢吗啡酮的PKa值为8. 3。一般常见含羟二氢吗啡酮的制剂， 它们是因破裂强度经过增加而具有抗破坏性，但它们并未显现出所想要的架储期，当它们被分散在水中时，产生大约7. 5的pH值。在这种条件之下，相当高含量的羟二氢吗啡酮是以游离碱的形式存在(即未被质子化)，其可能比(被质子化)的盐类对氧化作用更具敏感性。此概念进一步被无酸(B)时，该剂型倾向于呈现淡黄色或米色，而有酸(B)的存在则产生比较白，例如无色片剂的事实所支持。因此，酸⑶的存在可能会降低该剂型内的PH值， 因而改善药物对氧化降解作用的抗拒能力。在本发明意外发现一般常被使用于改善药物抗拒氧化降解作用的药用赋形剂，尤其是某些抗氧化剂，例如α -生育酚，可能不利于生产且会使药物抗拒氧化降解作用的能力变差而不会使其改善。此外，有实验证明令人意外地，酸(B)也能够稳定高分子量聚亚烷基氧化物使其对抗降解，例如重均分子量Mw为至少200，000克/摩尔的聚烯化氧(C)。根据本发明的药品剂型优选由挤出的方式热成型，虽然还可使用其它热成型的方法制造根据本发明的药品剂型，诸如在高温下的加压模塑法或在第一步骤中加热由一般常用的压缩法所制成的片剂，然后在第二步骤中将温度加热至超过片剂中所含有聚合物的软化温度以上以形成坚硬的片剂。关于此方面，热成型的意思是指将物质在加热之后成型或模制。在优选的实施方案中，该药品剂型由热熔挤出法予以热成型。优选的是，该药品剂型是单片整体式的物质。该药品剂型优选由热熔挤出法所制备。熔融挤出的线形物优选被切割成许多单片整体的小片段，它们接着优选被塑造成片剂。 关于这一方面，该术语“片剂”优选不被理解为由粉末或颗粒通过压缩制成的剂型，而是被理解为经过成形的挤出物。根据本发明的药品剂型含有阿片类物质(A)作为组成分(A)，优选为对氧化敏感的阿片类物质(A)，最优选为羟二氢吗啡酮或羟氢可待酮。为了具体说明的目的，阿片类物质(A)术语也包括它们的游离碱或在生理上可被接受的盐类。依据ATC索引，阿片类物质可被分成天然的鸦片生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷(benzomorphan)衍生物、奥列巴因(oripavine)衍生物、吗啡喃衍生物和其它等。天然鸦片生物碱的范例有吗啡(morphine)、鸦片(opium)、氢吗啡酮(hydromorphone)、烟碱酉先吗啡(nicomorphine)、轻氧可待酮(oxycodone)、二氧可待因(dihydrocodeine)、二乙酰吗啡(diamorphine)、阿片全碱(papaveretum)和可待因 (codeine)。其它的阿片类物质(A)例如还有乙基吗啡、氢可待因酮(hydrocodone)、羟二氢吗啡酮和它们生理上可被接受的衍生物或化合物，优选为它们的盐类和溶剂化物，优选的是它们的盐酸盐，生理上可被接受的对映异构体、立体异构体、非对映异构体和外消旋异构体和它们生理上可被接受的衍生物，优选为醚类、酯类或酰胺类等。其它优选的阿片类物质(A)还包含有N-(l-甲基-2-哌啶基乙基)-Ν_(2-吡啶基)丙酰胺、(lR，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R，2R，4S)-2-( 二甲氨基)甲基-4-(对-氟苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇、(1R，2R) -3- (2- 二甲氨基甲基-环己基)苯酚、(lS，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、QR， 3R)-1-二甲氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(lRS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)_环己烷-1，3- 二醇、优选为外消旋异构体，2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(4-异丁基-苯基)丙酸(3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)_苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酯、(RR-SS) -2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS) -2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS) -4-氯-2-羟基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS) -2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3- (2- 二甲氨基甲基羟基-环己基) 苯酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、 (RR-SS) -2’，4’- 二氟-3-羟基-联苯基-4-甲酸3-(2- 二甲氨基甲基-1-羟基-环己基) 苯酯、1，1-(3- 二甲氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4_b]吲哚，尤其是其半柠檬酸盐；1，1-[3_ 二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1，3，4，9-四氢吡喃并 [3,4-b]吲哚，尤其是其柠檬酸盐；以及l，l-[3-二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1， 3,4,9-四氢吡喃并[3，4-b]-6-氟-吲哚，尤其是其半柠檬酸盐，以及相对应的立体异构化合物，它们各自相对应的衍生物，生理上可被接受的对映异构体、立体异构体、非对映异构体和外消旋异构体和它们生理上可被接受的衍生物，例如醚类、酯类或酰胺类，和它们各自生理上可被接受的化合物，尤其是它们的盐类和溶剂化物，例如盐酸盐。优选的阿片类物质(A)具有通式(I)的结构本发明涉及一热成型的药品剂型，其具有至少300牛顿的破裂强度，所述的剂型包含-阿片类物质(A)，-游离型的、在生理上可被接受的酸(B)，其含量从0.001至5.0个重量百分，是以该药品剂型的总重量为依据，和-聚亚烷基氧化物(C)，其所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔。