用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶制作方法_B.L.德科特专利（阿片类,氧基,调节剂）-早鸽网

用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶制作方法

专利名称

用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶制作方法
发明者

B.L.德科特, H.布雷斯林, L.刘, S.J.科亚茨, S.L.达克斯, S.林, T.A.米斯科夫斯基, W.何, Y.张
公开日

2012年9月19日
申请日期

2010年10月28日
优先权日

2009年10月30日
申请人

詹森药业有限公司
文档编号

A61K31/506GK102686569SQ201080060059
关键字

阿片类氧基调节剂受体用作取代
权利要求

1.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自CV4烷氧基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氣基擬基、Cu烧基氣基擬基或_. (q_4烧基)氣基擬基取代3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Q_4烷氧基、氟和溴；此外，R1任选地被二((V4烷基)氨基羰基取代4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Q_4烷氧基和氟；此外，R1任选地被二((V4烷基)氨基羰基取代5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自Cu烧氧基和_. (C^4烧基)氣基擬基6.根据权利要求I所述的化合物，其中Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(0)7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为0或乙炔基8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y为O9.根据权利要求I所述的化合物，其中R2为选自CV2烷氧基、氟和溴的取代基10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为CV2烷氧基或氟11.根据权利要求I所述的化合物，其中Ra为氢12.根据权利要求I所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、3-氨基_环己基、4_氛基_环己基、3_轻基-2-氛基_丙基、4_ 二乙基氛基_ 丁 -2-基、8_氣杂-双环[3. 2. I]辛基、I-氮杂-双环[2. 2. 2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；其中，哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基擬基取代13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4- 二乙基氨基_ 丁 _2_基、8-氮杂-双环[3. 2. I]羊基、I-氮杂_双环[2. 2. 2]羊基和2-(甲基氨基)-乙基；其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代15.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐16.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐17.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐18.式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐19.式(I)的化合物及其可药用盐20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求I所述的化合物及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂23.一种用于治疗有需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物给予所述受试者24.根据权利要求23所述的方法，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症25.根据权利要求23所述的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、夕卜周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛26.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物或盐给予需要这种治疗的哺乳动物的步骤
技术领域

本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂本发明还涉及用于制备这种化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的疾病中的用途
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶的制作方法术语“阿片剂(opiate) ”已用于指衍生自阿片(opium)的药物活性生物碱，例如吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同类物。在分离具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片类(opioid)来统指具有吗啡样作用的所有药物。阿片类中包括各种显示出吗啡样活性的肽，如脑内啡、脑啡肽和强啡肽。然而，一些资料以统称的方式使用术语“阿片剤”，在此类上下文中，阿片剂和阿片类可互換。另外，术语阿片类已被用于指吗啡样药物的拮抗齐U，以及用于表征与这种药剂结合的受体或结合位点。阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压カ增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。当将治疗剂量的吗啡提供给疼痛患者时，患者报告疼痛强度减弱、不适感减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，ー些患者经历欣快。然而，当将吗啡以选定的疼痛缓解剂量提供给无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。可随后发生嗜睡、不能集中精神、精神活动困难、冷漠、身体活动減少、视敏度降低和嗜睡症。有两种不同类别的阿片类分子可结合阿片类受体阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片剂(例如吗埃托ニ丙诺_和纳络酮)。在最初证明了阿片剂结合位点(Pert, C. B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片剂的有差别的药理和生理作用起到了区分多种阿片类受体的作用。因此，已描述了三种在分子上和药理上不同的阿片类受体类型δ、k和U。此外，据信每种类型都具有亚型(WoIlemann, M.，J Neurochem (1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature(1977) 267 :495-499)。所有这三种阿片类受体类型显示出在细胞水平上共有相同的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis ofSubstance Abuse, S. G. Korenman&J.D. Barchas 编辑，Oxford UniversityPress (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA(1990) 87:7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990) 87 7025-29 ；Sharma, S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P. E. Martin, ff. R.，JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。相比于u或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour,A.等人，Trendsin NeuiOsci (1988) 11 :308-14)。大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要S阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要U阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能疾病的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患(包括疼痛)的化合物、组合物和方法。这类化合物可由下式I表示其中R1、Y、R2、R3和Ra在说明书中定义。

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