专利名称：含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物的制作方法阿片类镇痛剂在疼痛治疗中发挥重要作用，芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太 尼是常用的阿片类镇痛剂。但遭受疼痛的患者在长期摄入后，必须服用越来越高的剂量来 缓解疼痛，易产生药物依赖性，产生成瘾性。阿片受体拮抗剂是指以高亲和力与阿片样物质受体结合，但不导致痛觉接收降 低，并且由此抵抗阿片样物质激动剂作用的物质。常用的有纳洛酮、纳曲酮、纳美芬。长期以来需要一种方法，它既能够提高具有阿片类镇痛剂的镇痛(抑制性)作用， 同时又能够阻断或防止由此类阿片类镇痛剂导致的副作用(如依赖性、成瘾性)。阿片类激 动剂和阿片类拮抗剂的药物受体一致，提示可将两者联用。美国专利US3773955及US3966940中提到，可以将止痛剂非那唑辛、美沙酮与纳曲 酮组合成制剂，口服时用于镇痛，在非经肠胃道给药时，无镇痛活性。该组合物中纳曲酮对 止痛剂的止痛活性没有提升。德国专利DE4325465A1涉及利用含有类鸦片止痛剂与拮抗剂的制剂治疗疼痛治 疗过程中的顽固性便秘。该发明中，拮抗剂可以为纳洛酮、纳美芬，优选为纳洛酮；激动剂 可以为吗啡、二氢可待因、羟考酮、丙氧芬、喷他咗辛，优选为吗啡。该案揭示的技术特征为 拮抗剂的剂量一定要比类鸦片止痛剂的剂量更高，列举的有吗啡与纳洛酮重量比，1 20、 1 IOU 6;喷他佐辛与纳洛酮的重量比，1 12等。这是为了确保拮抗剂可表现抗顽 固性便秘的功效，强调的是拮抗剂的效果。目前，已批准的上市品种有将类鸦片止痛剂与阿片拮抗剂(纳洛酮)联用的口服 制剂。如Windrop/Sterling公司的Talwin , Godeke公司的Valoron 。前者含有喷他佐 辛与纳洛酮，后者含有痛立定与纳洛酮。该类药物能减轻疼痛治疗过程中的副作用，例如顽 固性便秘及呼吸抑制。现有技术并未提示或公开阿片类麻醉镇痛药可以或应当与其它阿片受体拮抗剂 在一定剂量范围内联用能增强阿片类镇痛剂的镇痛作用，减少或/轻副作用，减少滥用，提 高顺应性。
本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物，成功地解 决了现有技术中存在的问题，该药用组合物不仅增强了阿片类镇痛剂的镇痛作用，而且防 止和/或减轻疼痛治疗中的不良反应，例如阿片类镇痛剂引起的呼吸抑制、恶心、呕吐、皮 肤瘙痒、尿储留等。本发明的目的是提供一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物。本发明的另一个目的是提供上述药用组合物的用途。本发明的第三个目的是提供上述药用组合物的制备方法。具体地说，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或 其药学上可接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可 接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选 自芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼；所述的阿片受体拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮或 纳美芬。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可 接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、 瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了 一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可 接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、 瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可 接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬太尼、 瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有瑞芬太尼或其药学上可 接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有阿芬太尼或其药学上可 接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有舒芬太尼或其药学上可 接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有瑞芬太尼或其药学上可 接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有阿芬太尼或其药学上可 接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有舒芬太尼或其药学上可 接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有瑞芬太尼或其药学上可 接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有阿芬太尼或其药学上可 接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有舒芬太尼或其药学上可 接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上可 接受盐和阿片受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，阿片类镇痛剂与阿片 受体拮抗剂物质的重量比约为5 2到20000 1，这里，所述的重量均以碱基计。在本发明的实施方案中，本发明提供的药用组合物，其中，每单位剂量包含5yg 到500 μ g的阿片类镇痛剂。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上 可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬 太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼；所述阿片类镇痛剂和纳洛酮的重量比为5 2至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上 可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬 太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼；所述阿片类镇痛剂和纳曲酮的重量比为5 2至 20000 1，优选为 5 1 100 1。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂或其药学上 可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自芬 太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼或舒芬太尼；所述阿片类镇痛剂和纳美芬的重量比为5 2至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，芬太尼和纳洛酮的重量比为5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上 可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，瑞芬太尼与纳洛酮重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上 可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，阿芬太尼与纳洛酮重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上 可接受盐和纳洛酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，舒芬太尼与纳洛酮重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，芬太尼与纳曲酮重量比为5 2至 20000 1，优选为 5 1 100 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有瑞芬太尼或其药学上可 接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中瑞芬太尼与纳曲酮重量为5 2 至 20000 1，优选为 5 1 100 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上 可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，阿芬太尼与纳曲酮重量比为5 2 至 20000 1，优选为 5 1 100 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上 可接受盐和纳曲酮或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，舒芬太尼与纳曲酮重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 100 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了 一种含有芬太尼或其药学上可接 受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，芬太尼与纳美芬重量比为5 2至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有瑞芬太尼或其药学上 可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中瑞芬太尼与纳美芬重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有阿芬太尼或其药学上 可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，阿芬太尼与纳美芬重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种含有舒芬太尼或其药学上 可接受盐和纳美芬或其药学上可接受盐的药用组合物，其中，舒芬太尼与纳美芬重量比为 5 2 至 20000 1，优选为 5 1 200 1。在本发明的实施方案中，本发明含有两种主要成分的药物组合物，一种成分包括 阿片类镇痛剂及其药学可接受盐和/或载体，合适的盐的例子包括盐酸盐、氯化物、硫酸 盐、溴酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己 酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸 盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异 丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β -羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天 冬氨酸盐和谷氨酸盐，优选盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和枸橼酸盐。另一 成分包括阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等为活性成分及其药学可接受盐和/ 或载体，合适的盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、酒石 酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐，优选盐酸Τττ . ο在本发明的实施方案中，本发明的药用组合物的制剂包括注射剂、片剂、气雾剂、 粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、糊剂、丸剂、植入剂、糖浆齐U、 口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶 齐U、贴剂等。在本发明的实施方案中，本发明的药用组合物可采用常用的制药技术来制备。依 据所需给药形式，载体可以采用多种形式。在本发明的实施方案中，本发明的药用组合物制备为口服剂组合物时，可采用任 何常见的制药介质。例如，若配制口服溶液剂(诸如混悬剂，酏剂和溶液剂)，可采用水、甘 醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等。若配置口服固体剂(诸如粉剂、胶囊剂、和片剂)， 可采用诸如淀粉、糖、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。如有需要，片剂可以进行包衣等处理。在本发明的实施方案中，本发明的药用组合物为肠道外给药时，载体除可包括其它成分外通常还包含帮助溶解或为保存目的的无菌水。也可制备可注射悬浮剂，在此情况 下，可采用适当的液体载体、助悬剂等。在本发明的实施方案中，所述药用组合物通常以计量单位的形式存在，例如片剂、 胶囊剂、粉剂、针剂、贴剂等等，剂量均以碱基表示。另一方面，本发明提供了含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物的制 备方法，如制备片剂，可将原料与适宜的填充剂混合均勻后，加入适量粘合剂制湿软材，制 粒后干燥，再经过整粒总混，压片包装制成；制备注射液，先用部分注射用水溶解主药，调节 PH值，定容，测定pH值合格后，过滤，检测半成品合格后，充N2灌封，灭菌，灯检，包装即得。第三方面，本发明提供了含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物的用 途，所述片齐 、胶囊齐 、针齐 、贴剂，可以用于急性、爆发性疼痛的缓解，用于也适用于慢性、 顽固性疼痛的维持疗法。临床使用时，推荐硬膜外注射芬太尼纳洛酮注射液 οομ g/0. 5mg, 用于术后镇痛；临床使用本发明中的舒芬太尼纳美酚片200μ g/lmg，推荐口服每次2片，每 日2次，用于慢性疼痛治疗；临床使用本发明中的芬太尼纳曲酮透皮贴剂2. 5mg/lmg，推荐 每3日2贴，可用于维持疗法。本发明提供了一种同时含有阿片类镇痛剂与阿片受体拮抗剂的组合物，其中，阿 片受体拮抗剂在一定比例范围内能增强阿片类镇痛剂的镇痛作用。本发明提供了一种同时含有阿片类镇痛剂与阿片受体拮抗剂的组合物，与单用阿 片类镇痛剂相比，可防止和/或减轻疼痛治疗中的不良反应，例如阿片类镇痛剂引起的呼 吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、尿储留等。特别地，本发明提供了用于疼痛治疗的剂型，除了提高镇痛活性、降低不良反应 外，将这种组合物做成制剂，其特征还在于降低滥用的可能性。此外，所述剂型特征还在于 施用频率降低，从而保证患者顺应性提高以及便于对每个患者进行剂量的个体适应。本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片拮抗剂类为活性成分和药用载体形 成的组合物，将所述的活性成分通过适宜的药物制剂的制备手段与药物可接受的任何辅料 制成的速释、缓释或普通的药物制剂，可通过胃肠道、静脉、肌内、皮下、皮内、腔内、呼吸道、 皮肤、黏膜、口腔、鼻腔等途径施用。本发明提供了在缓解疼痛或爆发性疼痛有效的药物制剂配方，确保该药物制剂的 活性化合物经历一段长贮存期间仍是稳定的，且即使经过长期贮存之后，该活性化合物的 释放可再现地保持不变且独立。再者，根据本发明制备的药物组合物，能确保相对含量一样的活性化合物呈现一 样的释放模式，与绝对含量无关。可按照使用者疼痛缓解情况，安全自在地调整剂量。当疼 痛剧烈时可以逐步增加剂量，而当疼痛缓解时可逐步降低剂量。与相同剂量的单方阿片类镇痛剂相比，本发明提供的药物组合物，在阿片类镇痛 剂中添加小剂量的阿片类受体拮抗剂，增强了镇痛效果，降低了阿片类镇痛剂的使用量，降 低了阿片类药物的成瘾风险。该组合物与单方阿片类镇痛剂相比还有抑制或显著降低呼吸 抑制、恶心、呕吐等不良反应的作用，可以抑制癌症性、急性疼痛，又能用于长期疼痛患者的 维持治疗，且降低成瘾性，有益于患者用药安全。

本发明提供了一种含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药物组合物，其中阿片类镇痛剂是指芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼及其药学可接受盐；阿片受体拮抗剂是指纳洛酮、纳曲酮和纳美芬及其药学可接受盐。本发明的药物组合物在镇痛方面有药理作用，与单用阿片类镇痛剂相比，上述组合物可以防止和/或减轻疼痛治疗中的副作用，减少滥用，提高顺应性，并且对阿片类镇痛剂的镇痛效果有加强作用。