专利名称：血管紧张素Ⅱ拮抗剂的新用途的制作方法 偏头痛是一种在患病个体中表现一系列治疗应答的紊乱。一些患者比较幸运，为制止头痛，治疗可以是非处方药物甚至是以行为纠正，针灸，和/或催眠为手段的非药物疗法。卧床休息，黑暗的房间和冷敷太阳穴动脉及其分支可以减轻这种发作。睡眠对结束这种发作也有效。然而大多数病人需要处方药物来解除偏头痛。最需要治疗的病症是头痛和胃肠的症状。在较小的程度上，需要治疗畏光和先兆症状。后者可能也相当令人烦恼，尽管其持续时间相对短暂但也需要治疗。严重的偏头痛时，由于胃肠蠕动减低使得口服药物的吸收很不理想。发作越厉害，吸收的降低就越厉害。而且，恶心和时常发生的呕吐不利于药剂的口服。至今还不清楚偏头痛的确切发病机理。许多理论有详细的阐述，但没有一种理论能够解释所有的临床特征或所有近年来证实的病理生理学上的问题。随着短暂的外周血液逸出(Hannington等，1981)，发病机理一直摇摆于血管理论(Wolff 1963)和神经原性理论(Sicuteri 1986)之间。但是，近年来，出现了大致一致的观点，即在偏头痛中血管和神经的因素是相关的而且更可能是相互作用的(Lance等，1983，Welch 1987；Olesen 1991)。最近的流行病学资料显示17.6％的成年女性和5.7％的成年男性受偏头痛的困扰(Stewart等，1992)。疾病控制中心(1991)最近报告了在过去的十年里偏头痛的流行率上升了60％。而且，偏头痛明显诊断偏低(under-diagnosed)，仅40％患有偏头痛的成年女性和30％患有偏头痛的成年男性被诊断为病人(Lipton等，1992)。但患有偏头痛而又未被诊断出来的人群中80％有劳动能力丧失的体验(Stewart等，1992)，大多数人因为其他的内科疾病寻求定期内科检查。偏头痛也治疗不足。只有大约40％的女性和30％的男性使用处方药(Celentano等，1992)。而且，这些病人中有许多中断服用处方药而依赖非处方药物。目前用于治疗偏头痛和其他形式的血管性头痛的最常用的药物有，例如triteness、麦角胺，阿司匹林和NSAIDS。所提及的这些药物的一个主要的问题是它们常有60分钟至4小时的起效时间。这对治疗如偏头痛这样的血管性头痛不利。因而，成为本发明基础的问题是找到一种治疗血管性头痛疾病，特别是偏头痛，且副作用尽可能小的新方法。成为本发明基础的另一个问题是找到一个起效快的新的治疗方法，也就是为血管性头痛疾病患者提供迅速解除疼痛的同时，缓解与血管性头痛疾病有关的症状。血管紧张素II(AT II)的I型受体拮抗剂是一类已知能干扰肾素-血管紧张素系统(RAS)的化合物，用于治疗普通的心血管疾病，特别是高血压和充血性心力衰竭。
在本领域中，本发明发现的有新的医学用途的血管紧张素II的I型受体拮抗剂是已知的。然而，没有文献公开这些拮抗剂在预防和/或治疗患有血管性头痛疾病，特别是偏头痛的病人中有潜在疗效。
在Arch.Intern.Med.Vol.160，June 2000，pp.1654-1658中，L.Hansson等公开了轻至中度的高血压病人使用厄贝沙坦的双盲，安慰剂-对照研究所得出的结果。据作者所述，厄贝沙坦的使用与明显降低高血压病人中常见的头痛的发生率相关。
Merck的EP 456510-A1公开了据称经IC50测定而表现出AT II拮抗剂活性的化合物。


在一个实施方案中，本发明涉及一种血管紧张素II(AT II)的I型受体拮抗剂在用于预防和/或治疗血管性头痛疾病，特别是偏头痛的药物的生产上的用途，所述疾病出现在患有或容易患上这种血管性头痛疾病的患者中。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种预防和/或治疗血管性头痛疾病，特别是偏头痛的新方法，包括给予患有或容易患上这种血管性头痛疾病的病人有效治疗剂量的含有以血管紧张素II的I型受体拮抗剂为活性物质的药物。
本发明的另一个的实施方案还涉及一种用于预防和/或治疗患有或容易患上血管性头痛疾病的病人中出现的血管性头痛疾病的药物制剂，所述药物制剂含有作为活性物质的血管紧张素II的I型受体拮抗剂，以及任选含有药学可接受的辅助剂，稀释剂或载体混合物。
发明详述在本发明优选的实施方案中，用途包括通式I的血管紧张素II的I型受体拮抗剂或它们的药学可接受的盐，溶剂合物或它们的任何的立体化学异构体，或这样的盐的溶剂合物
其中A选自以下任一基团
和
通式I中A是I:1基团的化合物的通用名是氯沙坦，可从du Pont的欧洲专利号EP 0 253 310 B1中得知。
通式I中A是I:5基团的化合物的通用名是坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)，可从Takeda化学企业的欧洲专利号459 136 B1和美国专利5,196,444中得知。
通式I中A是I:9基团的化合物的通用名是厄贝沙坦。
通式I中A是I:13基团的化合物的通用名是坎地沙坦，可从Takeda化学企业的欧洲专利号459 136 B1和美国专利5,703,110中得知。
在本发明优选的实施方案中，使用包括通式I中A是I:5基团的化合物(坎地沙坦西酯)或A是I:13基团的化合物(坎地沙坦)。坎地沙坦西酯目前以商品名Atacand?，Amias?和Blopress?生产并在全球销售。
当本发明所用的血管紧张素II的I型受体拮抗剂有几个不对称的碳原子时，它们可以以几种立体化学结构形式存在。本发明包括异构体的混合物和单一的立体异构体。本发明还包括几何异构体，旋转异构体，对映体，外消旋体和非对映异构体。
如果可行，血管紧张素II的I型受体拮抗剂可以以中性的形式，如羧酸，或以盐的形式使用，最好是药学可接受的盐形式如讨论(atissue)的化合物的钠盐，钾盐，铵盐，钙盐或镁盐。如果可行，上面所列的这些化合物可以以可水解的酯的形式使用。
在本发明中，血管紧张素II的I型受体拮抗剂包括其所有的前药，无论在体外有无活性。因此，尽管这些受保护的衍生物可能自身不具有药理学活性，但它们可以经胃肠外或口服给药后在体内代谢形成有药理学活性的血管紧张素II的I型受体拮抗剂。
本发明中，术语“血管性头痛疾病”意欲包括任何类型的血管性头痛，特别是偏头痛，偏头神经痛，外伤后的头痛，紧张性头痛，肌性头痛和由一种或多种血管性疾病引起的头痛。本发明最好是用于治疗患有或容易患上偏头痛的病人。本发明的另一个方面是，血管性头痛疾病不归因于高血压(即不是由高血压引起的)。
术语“偏头痛”应根据国际头痛协会头痛分类委员会，头痛疾病，颅神经痛和面部疼痛的分类和诊断标准，头痛1988；8 Suppl 71-96来定义。它的一种很常见的血管性头痛周期性发作的家族性症状综合征，通常是暂时和单侧发作，一般伴随发生过敏，恶心，呕吐，便秘或腹泻，及常常伴有畏。头痛之前会出现颅动脉的狭窄感，通常伴随其所造成的前驱感觉(特别是眼的)症状，然后血管开始舒张就出现偏头痛。
偏头痛可分为不同的特别类型，包括腹部型的，无头痛型的(acephalic)，急性精神混乱型的，颅底型的，经典型的，普通型的，复合型的，闪电状的，哈利氏，偏瘫型的，视觉型的，眼型的和眼肌麻痹型的。
术语“偏头神经痛”最典型的定义是在通常持续2周到3个月期间短暂地簇性(clustering)发作，中间有至少14天，但通常是几个月的间歇期。这种类型的偏头神经痛也叫“系列发作的偏头神经痛(episodic cluster headache)”。“慢性偏头神经痛”的特征是一年以上未出现至少14天的间歇期。(疼痛教科书，第三版，p.504，1994)。
术语“外伤后的头痛”是指一些头部外伤引起的头痛，而“紧张性头痛”和“肌性头痛”属于以前描述为“肌肉挛缩”，“神经性的”，“压力”或“基本的”的头痛类别。(疼痛教科书，第三版，p.504，1994)通常地，血管紧张素II的I型受体拮抗剂通过口服或胃肠外途径给药，如通过静脉内，皮下或肌内给药。其他可能的给药途径包括通过直肠和皮肤给药。所述制剂可以为剂量单位形式，特别是为片剂或胶囊。
根据本发明的另一方面，提供一种用于预防和/或治疗患有或容易患上血管性头痛疾病的病人出现的血管性头痛疾病的药物制剂，所述制剂含有作为活性物质的血管紧张素II的I型受体拮抗剂，以及任选含有药学可接受的辅助剂，稀释剂或载体混合物。
措辞“每日剂量”被明确规定，这样血管紧张素II的I型受体拮抗剂可以每天一次作为一个单位剂量给予，如一片或一个胶囊，或者可以每天给予两次血管紧张素II的I型受体拮抗剂。每日剂量可以在下面提到的剂量范围内变化，并取决于病人对治疗的个体反应。
这里用到的措辞“治疗”是指一旦发出现血管性头痛疾病如偏头痛发作，即给予患有与该疾病相关的症状的患者上面提到的式I的血管紧张素II的I型受体拮抗剂来治疗血管性头痛疾病如偏头痛。这意味着上面提到的式I的血管紧张素II的I型受体拮抗剂的使用，提供了治疗完全或部分发展的血管性头痛疾病如偏头痛的方法。
这里用到的措辞“预防性治疗”是指人们服用了上面提到的式I的血管紧张素II的I型受体拮抗剂可以减少头痛的发生频率，降低疼痛的严重程度或持续时间。此外，在出现完全的血管性头痛如偏头痛发作的症状或仅仅是轻微的症状之前，也可以给药。
本发明的药物制剂中用到的辅助剂，稀释剂和载体为该领域的技术人员所熟知的常规的辅助剂，稀释剂和载体。这些辅助剂，稀释剂和载体的实例包括用作粘合剂，润滑剂，填充剂，崩解剂，pH调节剂和增稠剂的物质以及提供等渗溶液所需的物质。
用于预防和/或治疗患有或容易罹患血管性头痛疾病的病人所给予的血管性头痛疾病的血管紧张素II的I型受体拮抗剂，特别是式I的化合物的剂量将主要取决于所使用的血管紧张素II的I型受体拮抗剂，给药途径，所治疗病症的严重程度和当时病人的状态。每日剂量，特别是口服，直肠以及胃肠外给药的剂量，可以在大约0.01mg/天到大约1000mg/天的活性物质的范围内变动，较合适的范围是0.1mg/天到750mg/天活性物质，特别是1mg/天到500mg/天活性物质的范围内。在优选的使用坎地沙坦及其衍生物，包括坎地沙坦西酯的实施方案中，口服，直肠及胃肠外给药的剂量范围可以在以坎地沙坦计算的大约0.1mg/天到大约100mg/天，特别是0.2mg/天到50mg/天的范围内。

通过参照下面提及的实施例来说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1初步研究设计和案例报告通过完成一项血管紧张素II的I型受体拮抗剂坎地沙坦西酯(Atacand?)的疗效与安慰剂疗效对比的研究，来探究给予患有或容易罹患血管性头痛病症，特别是偏头痛的病人坎地沙坦西酯的可行性。
初步研究是关于患有偏头痛的病人使用AT II拮抗剂坎地沙坦西酯的预防效果的双盲、安慰剂对照的交叉试验。
研究提供了给予坎地沙坦西酯来预防偏头痛的可行性的初步数据。它也提供了坎地沙坦西酯在这种用途中的有用浓度的初步数据。
两个有偏头痛病史的病人已提供了坎地沙坦西酯对治疗所述疾病有效的临床证据。一个病人用16mg Atacand?(坎地沙坦西酯)治疗后，症症状得到明显的缓解。另一个病人也显示病症有明显缓解。所谓的缓解是用Atacand?治疗后病人的主观描述。
由于研究所用药物引起的可能的副作用而退出研究的病人只占少数，这清楚地说明该药物对患有血管性头痛，如偏头痛的病人是可行的并能被很好地耐受。
实施例2大范围研究设计进行一项关于血管紧张素II的I型受体拮抗剂坎地沙坦西酯(Atacand?)的疗效与安慰剂疗效对比的双盲，安慰剂对照的交叉临床试验，以确定给予病人坎地沙坦西酯来预防性治疗血管性头痛疾病，特别是偏头痛的功效。这项研究依据“国际头痛协会偏头痛临床试验委员会”(头痛1991；11/11-12)制定的指导原则进行。
采用以下包括的标准根据IHS标准(国际头痛协会头痛分类委员会，头痛疾病，颅神经痛和面部疼痛的分类和诊断标准，头痛1998；8 Suppl 71-96)诊断有先兆和没有先兆的偏头痛；男性或女性病人的年龄在18到60岁之间；偏头痛持续一年以上；50岁前开始出现偏头痛而且每个月偏头痛发作2到6次。排除标准是病人不能与偏头痛区分的间歇性头痛；试验前4周使用过预防偏头痛的药物；怀孕或不能使用避孕药；肝或肾功能低下；对AT II拮抗剂过敏；有血管神经水肿或精神障碍病史。
患者经过4周的安慰剂插入阶段以核实偏头痛的发作频率并排除安慰剂应答者。无应答者按照计算机随机产生的名单安排治疗，一半的患者接受12周的坎地沙坦西酯治疗，接着是一个2周的清除(wash-out)期，最后是一个12周的接受配对(matching)的安慰剂片的持续期。另一半患者开始是接受一个12周的安慰剂阶段，接着是一个2周的清除期，最后是患者接受12周的坎地沙坦西酯治疗的持续期。
该研究需要全程记录病人每日头痛的发生，持续时间和严重程度(1-4，轻度的、中度的，严重的或极严重的)，和伴随的呕吐，畏光，高声恐怖的出现和严重程度，对症药物的使用，病假的情况。
一级效验参数是1)头痛的小时数，2)头痛的天数，和
3)病人经历偏头痛的天数。
二级效验参数是1)头痛严重指数，2)对症药物的使用；3)生活的健康相关质量和病假天数，和4)治疗的可接受程度。
该研究旨在为给予容易患上偏头痛发作的病人坎地沙坦西酯的可行性提供更详细的数据。也为坎地沙坦西酯的这一新用途的有效浓度提供更进一步的数据。


本发明涉及通式(I)表示的血管紧张素II的I型受体拮抗剂在一种药物的生产上的用途，所述药物用于预防和/或治疗患有或容易患上血管性头痛的患者的血管性头痛疾病，如偏头痛。本发明的另一个方面是用于对任何一种所述的血管性头痛疾病有效的药物制剂，和它的治疗方法。