缓慢释放镇痛剂及其产品制备的技术工艺方法

韦卓, 童晓东, 漆永平, 孙晓春, 陈友花

2002年12月4日

2002年5月25日

2002年5月25日

黄冈市中医医院

A61P25/04GK1382436SQ02115890

镇痛剂 制备 缓慢 释放 技术 产品

1.一种缓慢释放镇痛剂，它是由脂质体和长效局麻药等组成，其特征在于每份缓慢释放镇痛剂的药物含量为，磷脂∶胆固醇＝3∶2～5∶4摩尔，长效局麻药200～400毫克2.缓慢释放镇痛剂产品制备的技术工艺方法，其特征在于脂质体是用磷脂和生物制品胆固醇按3∶2～5∶4摩尔浓度比，经有机溶剂溶解后搅拌均匀，在40～80℃的温度下蒸发余下残液，再用超声波工艺进一步处理制作而成，制备得到的脂质体呈粘稠状的生物膜；再将包括地卡因、布比卡因、罗比卡因的任一种或多种长效局麻药按每人份为200～400毫克，在持续恒温及离心状态下加入脂质体中进行包裹，且将PH值调至8～9.5，分装后进行灭菌，即得到缓慢释放镇痛药品

本发明属于医用药品领域，尤其是涉及到一种缓慢释放镇痛剂在切口下镇痛的临床研究目前，国内不少医院应用以吗啡为代表的麻醉性镇痛药预防术后切口疼痛，虽有镇痛时间较长的优点，但存在迟发性呼吸抑制恶心呕吐和尿潴留等副作用，影响临床应用而以布比卡因为代表的长效局麻药用于硬膜外腔虽有一定临床价值，但用高浓度时对血液动力学改变较大，低浓度则镇痛时间过短，且留置导管有增加硬膜外腔的感染机会以及折断导管之虑自上世纪未兴起的病人自控镇痛泵(PCA)有效果肯定、副作用少等优点，但由于价格特贵，难以在二级及二级以下医疗单位进行推广应用，同时还受麻醉方式的限制《中国药学杂志》1998年第3期《PH-敏感型自调式释药系统》一文，介绍了自调式释药系统的发展及现状，并对其类型及释药机制进行了论述；1999年第3期《脂质体及其医药应用》一文，综述了脂质体的结构、特性及应用本发明即是提供一种镇痛时间长、操作简便、价格低、毒副作用少，同时不受麻醉方式限制，由脂质体和长效局麻药等组成的缓慢释放镇痛剂其主要技术特征在于每份缓慢释放镇痛剂的药物含量为，磷脂∶胆固醇＝3∶2～5∶4摩尔，长效局麻药包括地卡因、布比卡因、罗比卡因用200～400毫克制作缓慢释放镇痛剂产品制备的技术工艺方法是用磷脂和生物制品胆固醇按3∶2～5∶4摩尔浓度比，经有机溶剂溶解后搅拌均匀，在40～80℃的温度下蒸发余下残液，再用超声波工艺进一步处理制作而成，制备得到呈粘稠状生物膜的脂质体；再将包括地卡因、布比卡因、罗比卡因的任一种或多种长效局麻药按每人份为200～400毫克，在持续恒温及离心状态下加入脂质体中进行包裹，且将PH值调至8～9.5，分装后进行灭菌，即可得到缓慢释放镇痛剂药品本发明的使用方法是待术者缝合筋膜后，创面充分止血，将缓慢释放镇痛剂均匀地涂布在切口下的浅筋膜层，再缝合皮肤由于使用指质体作局麻药载体，因脂质体大小约0.01～0.05um，其渗透性和高脂水系数比以及粘滞度决定了其弥散速度慢，且不能从局部直接进入循环，其高脂溶性对神经组织有较高亲和力脂质体作为局麻药的贮存，在局部位被脂酶缓水解后药物释放出来，并与脂质膜的剩余部分结合，因其属生物制剂，它的降解主要是进入附近淋巴细胞又因本发明是在切口下筋膜层应用缓慢释放镇痛剂预防切口疼痛，使局麻药直接作用于筋膜层密集的皮神经所以，缓慢释放镇痛剂具有以下优点1、因在组织内缓慢地释放出局部麻醉药，镇痛时间可长达24～30小时；2、它避免或减少了麻醉性镇痛药的直接应用；3、制作成本极低，且应用非常方便下面结合实施例对本发明作进一步说明实施本发明时，每份缓慢释放镇痛剂的药物含量磷脂和生物制品胆固醇以4∶3摩尔浓度，布比卡因用350毫克将胆固醇和磷脂经有机溶剂溶解后搅拌均匀，在40～80℃的温度下蒸发余下残液，再用超声波工艺进一步处理，制备得到呈粘稠状的生物膜的脂质体再将布比卡因长效局麻药在持续恒温及离心状态下加入脂质体中进行包裹，且将PH值调至8～9.5，分装后进行灭菌，即可得到缓慢释放镇痛剂药品使用时待术者缝合筋膜后，创面充分止血，用缓慢释放镇痛剂均匀地涂布在切口下的浅筋膜层即可缝合皮肤随机将100例手术患者作实验观察，年龄17～68岁，平均年龄36岁，男，26例、女74例，平均体重56公斤，对照组100例，年龄18～65岁，平均年龄34岁，平均体重53公斤两组病人要求术毕不用任何镇痛药预防性镇痛，两组手术种类见表1，术毕镇痛时间见表2，所有属观察的病例术后镇痛或镇痛效果不佳者而用镇痛药杜冷丁情况见表3表1 两组手术种类组别 胃肠肝胆妇科产科合计缓释组 12 10 41 37 100无缓释组 19 5 43 33 100表2 术毕镇痛时间(X±S)(h)组别最短最长 平均缓释组 12 30 24无缓释组 0.1 0.80.4表3两组术后疼痛时用杜冷丁人数情况组别 用杜冷丁人数 用杜冷丁量(mg)缓释组 12 50±6无缓释组98100±1