专利名称：太子参在制备治疗心血管疾病药物中的应用的制作方法 太子参是石竹科孩儿参属植物孩儿参Pseu-dostellaria heterophylla(Miq.)Pax exPax et Hoffm的干燥块根，根细长纺锤形或细长条形，稍弯曲，长3～10cm，直径0.2～0.6cm。顶端有茎痕，表面黄白色，较光滑，微有纵皱纹，凹陷处有须根痕。质硬而脆，断面平坦，淡黄白色。性平、味甘、微苦，内含果糖、淀粉(35.1％)、皂苷、多种氨基酸、维生素等，并均具生理活性。太子参具有益气生津、补肺健脾之功效，目前主要用于脾虚食少、倦怠乏力、肺虚咳嗽、失眠、津亏口干及病后气阴两亏等病症，是一味很好的清补之品。它既可与其他药物配伍，又能单味煎水温服，常用剂量为10～30克，可根据病情适量加减。
本发明的目的在于，提供太子参在制备治疗心血管疾病药物中的应用。用太子参为原料制成的药物制剂对冠心病、心绞痛、心肌缺血、慢性心功能不全等心血管疾病具有显著的治疗作用。本发明的技术方案是，将太子参用在制备治疗心血管疾病药物中。太子参提取物应用于制备治疗心血管疾病的药物，可采用任何临床上允许的剂型。可以是口服药剂，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片、喷雾剂或气雾剂等；也可以是非口服药剂，如栓剂、注射剂(包括静脉注射、肌肉注射)、软膏剂、吸入剂、凝胶剂等。本发明将太子参用于制备治疗心血管疾病的药物，以太子参为原料，按常规工艺经提取得到太子参总提取物，然后再加入相应辅料，制备成任何一种适合于临床上使用的口服或非口服剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂、分散片、喷雾剂或气雾剂、栓剂、注射剂(包括静脉注射、肌肉注射)、软膏剂、吸入剂、凝胶剂等。所用的辅料包括常规的溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、增稠剂、增溶剂、基质等药物辅料。本发明将太子参用于制备治疗心血管疾病的药物，还可以与发散风寒药、发散风热药、温里药、理气药、化瘀止血药、活血化瘀药、开窍药、补虚药中的一种或一种以上的药物组成复方药物。上述的太子参在制备治疗心血管疾病药物中的应用，所述的发散风寒药是桂枝、细辛或生姜；所述的发散风热药是薄荷、葛根或升麻；所述的温里药是附子、干姜、肉桂、吴茱萸、花椒或丁香；所述的理气药是陈皮、青皮、木香、香附、川楝子或乌药；所述的化瘀止血药是三七、蒲黄或茜草；所述的活血化瘀药是川芎、延胡索、郁金、姜黄、乳香、没药、丹参、红花、桃仁、益母草、牛膝、毛冬青、莪术、水蛭，血竭或马钱子；所述的开窍药是麝香、冰片或苏合香；所述的补虚药是人参、西洋参、党参、黄芪、白术、山药、甘草或刺五加。本发明以太子参为原料，按常规工艺经提取得到太子参的提取物，再加入辅料制成适合于临床上使用的常规口服或非口服剂型，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血以及慢性心功能不全等心血管疾病，有明显的疗效。
本发明应用太子参制备治疗心血管疾病的药物，其药物疗效可通过太子参提取物对大鼠急性心肌梗死动物模型的影响实验和太子参提取物对离体兔心脏缺血再灌注损伤的保护作用实验、太子参对大鼠冠脉结扎诱导实验性心肌肥厚的影响实验来表现。
以下是本发明的实验例实验例1太子参提取物对大鼠急性心肌梗死动物模型的影响1实验材料与方法1.1材料和动物分组1.1.1实验仪器和试剂太子参提取物，本研究室自主研制，为棕褐色粉末，人用量为1～12g(提取物)/10～120g生药/60kg。
动物呼吸机 (HX-300 成都泰明科技有限公司)心电图机 (ECG-11D科美思集团医用电子仪器厂)高速电动离心机 (YXJ-2A江苏金坛亿通电子有限公司)TDL-4ZB台式低速自动平衡离心机 (湖南星科科学仪器有限公司)手提式压力蒸汽消毒器(型号GMSX-280北京市永光明医疗仪器厂)电子天平(编号04005955 型号岛津IBLZ20H)丙二醛(MDA)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)
总抗氧化能力(T-AOC)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)1.1.2实验动物健康SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g；贵阳医学院试验动物中心，合格证号SCXK(黔)2002-2001。动物饲以试验全价颗粒饲料(贵阳医学院试验动物中心提供)，自由饮水，室温22±2℃。
1.2动物模型的制作1.2.1大鼠急性心肌梗死模型取SD大鼠50只，雌雄各半，体重200～250g，随机分为5组，即正常组(给予等容积生理盐水)、模型组(给予等容积生理盐水)、药物组分为三个剂量组2.5g/kg、5g/kg、10g/kg，给药容积为10ml/kg；各组与手术前20min腹腔注射给药1次；结扎后60min在给药1次。在大鼠胸骨左侧，与胸骨平行作长约2cm的纵开口，切开皮肤，钝性分离胸大肌，暴露肋骨。用棉线将皮肤与肌肉做荷包缝合，打一松结。套上呼吸机，用止血钳在距胸骨2mm处插入第5，6肋骨之间，扩大切口，小心用镊子破心包膜，挤压腹部，暴露心脏于体外，用无损伤缝线结扎左心耳下的冠状动脉，将心脏小心的放回胸腔，挤压空气，迅速抽紧已备用的松结，紧闭胸腔，待动物恢复自主呼吸后，关闭呼吸机。观察心电图的改变，并可以通过心电图的改变确定是否结扎到冠状动脉，以J点高抬0.1mv作为模型成功的标准；于6h记完心电图后，颈总动脉插管取血，血清用于检测乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸激酶(CK)，观察生化指标的改变。手术后6h记录完ECG，剪开胸腔，取出心脏，放于预先放有磷酸缓冲液的平皿中，挤去心脏中的剩余血液，剪去附着肌肉的脂肪组织，并剪去心房，只留下心室部分。用吸水纸将液体吸干，然后用手术刀将心脏切成5-6片，称重，作为染色前心脏总重量，放于1％TTC中，37℃水浴染色5min后取出，吸干水，把染色的正常心肌(红色)与不被染色的梗死区切开，梗死区称重，计算心肌梗死面积百分率。
心肌梗死面积％＝未染色心肌重量/全心重量×100％。
1.3数据分析与统计方法所有数据以x±s表示，统计学分析采用student-T检验。
2.结果2.1太子参提取物对大鼠急性心肌梗死模型的影响模型组结扎20min分钟后，J点位移显著增加，而太子参注射给药后三个剂量组心电图J点位移未见明显增加，与模型组比较差异显著。梗死面积测定的结果提示，太子参注射给药后高、中2个剂量组明显降低急性心肌梗死的梗死率，与模型组比较差异显著(p＜0.05)，高、中2剂量组明显降低血清中CK的活力，三剂量组均显著降低血清中LDH的活力。实验结果见表1与表2。该实验结果提示太子参提取物对心肌缺血动物模型具有一定的保护作用。
表1太子参提取物对大鼠冠脉结扎所致心肌梗死的梗死百分率值影响(x±s)(n＝10)

与假手术组比较##p＜0.01；与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01；表2太子参提取物对冠脉结扎所致心肌缺血CK、LDH的影响

与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
实验例2太子参提取物对离体兔心脏缺血再灌注损伤的保护作用1.实验材料1.1药品及试剂 乳酸脱氢酶(LDH-L)试剂盒，肌酸激酶(CK)试剂盒，中生北控生物科技股份有限公司。
1.2仪器 TG328A光电分析天平，上海精科；721分光光度计；HL-2型恒流泵，上海青浦沪西仪器厂；BL-420E系统 成都泰盟科技公司。
1.3动物新西兰兔，雌雄各半，体重2.0-2.4kg，均由贵阳医学院实验动物中心提供，动物合格证号SCXK(黔)2002-0001。
1.4统计方法所有资料采用student-t检验；P＜0.05为差异具有显著性，P＜0.01差异具有极显著性。
2.实验方法及结果2.1实验方法 新西兰家兔，体重2.0-2.4kg，随机分为4组，每组8只，即模型组、太子参提取物三剂量组1.0g/kg、2g/kg、4g/kg。动物耳缘静脉注射肝素，15min后击毙处死，开胸，将心脏迅速取出，移至贮有冷Locke灌流液的培养皿中，尽量洗出心脏血液，修剪后，在液面下迅速把主动脉接于灌流的套管上，并以线结扎固定。立即以通入95％的O2和5％CO2的Locke液进行灌流。灌流瓶高距心脏50～60cm，灌流液温度保持38±0.5℃。三根电极分别插于左右心耳和心尖部，连于二道生理记录仪，持续心电监测。心脏复跳及ECG显示正常后，稳定15min，再进行实验，该期间出现心律失常者弃去。
造模采用停灌缺血再复灌损伤关闭主动脉套管，使心脏停灌而致心肌缺血，45min后松开套夹，恢复自然灌流。药物加入到灌流液中，于复灌的开始5min内灌完。
2.2冠脉灌注量的测定 在心脏下用漏斗和量筒收集流出液，记录流出液量，即为冠脉流量。停灌前，连续3次测量每分钟灌流液的流出量，以其平均值作为给药前的正常灌注量。复灌后，于5、10、15、30、45、60min时记录冠脉灌注量。
2.3灌出液生化测定 生化仪测定灌出液中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)的活力。
2.4组织形态学检查 实验结束后，取心脏，于10％福尔马林溶液中固定，常规取材、染色、切片，在光学显微镜下作病理组织学检查。
3.实验结果3.1太子参提取物对离体兔心缺血再灌注冠脉灌注量的影响缺血再灌注后冠脉灌注量在15min时显著下降，给予太子参提取物后，太子参提取物低剂量组在45min和中、高剂量组在15min后的冠脉灌注量明显高于模型组(P＜0.05)，其变化率与模型组比较差别显著(P＜0.05，P＜0.01)，表明太子参提取物能显著对抗缺血损伤所引起的冠脉灌注量的下降，且随着剂量的增高作用增强，呈较好的量效关系。结果见表3。
表3对离体兔心缺血再灌注冠脉流量的影响(X±S)(n＝6)

与模型组组比较*P＜0.05，**P＜0.013.2太子参提取物对离体兔心缺血再灌注心肌灌流液中LDH的影响给予太子参提取物后低、高剂量组于30min、中剂量组于45min后灌出液中LDH活力显著低于模型组(P＜0.05；P＜0.01)，中、小剂量组45min后、高剂量组30min后灌出液中LDH活力的变化率均明显小于模型组(P＜0.05；P＜0.01)，表明太子参提取物可对抗缺血再灌注心肌中的LDH的外漏。结果见表4。
表4对离体兔心缺血再灌注心肌灌出液中LDH的影响(X±S)(n＝6)

与模型组组比较*P＜0.05，**P＜0.013.3太子参提取物对离体兔心缺血再灌注心肌灌出液中CK的影响给予太子参提取物后，中、低剂量组心脏灌出液中CK活力于再灌注45min后、高剂量组心脏灌出液中CK活力于再灌注30min后均显著低于模型组(P＜0.05)，且高、中剂量组15min后CK的变化率与模型组相比较有显著差异(P＜0.05；P＜0.01)，表明太子参提取物对缺血再灌注所引起的心肌CK外漏具有拮抗作用，且随着剂量的增高作用增强，呈一定的量效关系。结果见表5。
表5太子参提取物对离体兔心缺血再灌注心肌灌出液中cK的影响(X±S)(n＝8)

与模型组组比较*P＜0.05，**P＜0.013.4太子参提取物对离体兔心缺血再灌注试验心肌病理变化的影响实验结果提示，缺血再灌注后心肌细胞损伤明显，与正常组比较差异显著((P＜0.01)，给予太子参提取物后心脏形态学与模型组比较有明显改善，细胞坏死、间质水肿及炎细胞浸润程度均显著减轻(P＜0.05，P＜0.01)。太子参提取物中、高剂量组心脏形态学与模型组比较有明显改善(P＜0.05，P＜0.01)。结果见表6。
表6对离体兔心缺血再灌注试验心肌病理变化的影响(X±S)(n＝6)

与模型组组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
(-，表示阴性，+表示阳性记分，+越多提示病变越严重)实验例3太子参对大鼠冠脉结扎诱导实验性心肌肥厚的影响1实验材料1.1.实验仪器和试剂太子参提取物，本研究室自主研制，为棕褐色粉末，人用量为1～12g(提取物)/10～120g生药/60kg。
动物呼吸机 (HX-300成都泰明科技有限公司)心电图机(ECG-11D科美思集团医用电子仪器厂)高速电动离心机 (YXJ-2A江苏金坛亿通电子有限公司)TDL-4ZB台式低速自动平衡离心机 (湖南星科科学仪器有限公司)
手提式压力蒸汽消毒器 (型号GMSX-280北京市永光明医疗仪器厂)电子天平 (编号04005955 型号岛津IBLZ20H)丙二醛(MDA)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)总抗氧化能力(T-AOC)试剂盒 (南京建成生物工程研究所)1.2实验动物健康SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g；贵阳医学院试验动物中心，合格证号SCXK(黔)2002-2001。动物饲以试验全价颗粒饲料(贵阳医学院试验动物中心提供)，自由饮水，室温22±2℃。
2.心肌肥厚模型复制与动物分组大鼠按体重随机分为5组，即正常组、模型组、太子参三个剂量组2g/kg、4g/kg、8g/kg。10％水合氯醛腹腔注射麻浅(0.3ml/100g)，背位固定在手术台上，用针形电极插入四肢皮下，观察记录标准肢体II导联心电图。用大半个橡皮球(大小正好套住大鼠头颈部)连接到人工呼吸机，进行人工呼吸。呼吸频率120次/分，潮气量18～25ml/kg，呼吸时程比2∶1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性逐层分离皮下组织，肌肉，作荷包缝合，备用。给氧，分离第3肋间隙，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。用医用缝合线在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉前降支，把心脏迅速放回胸腔。排尽气体，缝闭胸腔，恢复大鼠自主呼吸，停止人工呼吸。以心电图肢体导联(II导联)ST段明显抬高持续半小时以上。以上操作在无菌条件下进行，术后于切口处滴双抗(青霉素加链霉素)4～5滴，之后肌肉注射双抗0.1ml/天，连续3天抗感染。假手术组大鼠只在冠脉下穿线，不结扎冠脉，其余步骤同上。各组连续灌胃给药到预定时间，大鼠称重后，颈总动脉放血处死大鼠。2000r/min离心10min，取血清于-20℃低温冰箱保存，按试剂盒说明书测定SOD、MDA、T-AOD等血中生化指标。取出心脏，洗净，分离左心室、右心室，计算心指数、心室指数。
3.结果本实验研究结果提示，冠脉结扎2周，模型组大鼠心指数与左室指数与假手术组比较未见明显异常；冠脉结扎4周后，模型组大鼠心指数、左心室指数均明显高于假手术组(P＜0.05)；提示大鼠冠脉结扎后4周形成心肌肥厚模型。太子参提取物连续给药4周后，两剂量组可以明显降低大鼠心指数与左室指数。本研究结果提示太子参提取物对大鼠慢性心肌梗死模型具有一定的保护作用。血清T-AOC与SOD的检测结果提示，连续用药4周，大剂量组明显提高血清中T-AOC的水平与SOD活力。结果见表7与表8。
表7太子参提取物对慢性心肌梗死模型心指数的影响

与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表8太子参提取物对慢性心肌梗死模型血T-AOC与SOD的影响

与模型组比较#P＜0.05；与假手术组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

实施例1胶囊剂取太子参1200g，按常规制备工艺制成细粉或颗粒，混匀，装入0号胶囊1000粒，每次1-4粒，一日1-4次。
实施例2注射剂取太子参800g，按常规制备工艺制成注射剂1000支，每次一支，一日1-4次。
实施例3口崩片取太子参1200g，按常规制备工艺制成口崩片1000片，每次1-4片，一日1-4次。
实施例4复方颗粒剂取太子参1500g、桂枝320g，按常规制备工艺制成200袋，每袋5克，每次0.5-3袋，一日1-4次。
实施例5复方片剂取太子参1300g、薄荷150g，按常规制备工艺制成片剂1000片。每次1-4片，一日1-4次。
实施例6复方滴丸取太子参400g、冰片20g，按常规制备工艺制成滴丸1000滴。每次1-8粒，一日1-4次。
实施例7复方软胶囊取太子参1500g、黄芪800g，按常规制备工艺制成软胶囊1000粒。每次1-6粒，一日1-4次。
实施例8复方口崩片取太子参1500g、丹参600g，延胡索600g，按常规制备工艺制成口崩片1000片。每次1-6片，一日1-4次。


本发明公开的是太子参在制备治疗心血管疾病药物中的应用。本发明以太子参为原料，按常规工艺经提取得到太子参的提取物，再加入辅料制成适合于临床上使用的常规口服或非口服剂型，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血以及慢性心功能不全等心血管疾病，有明显的疗效。