生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法

李炫纪, 裵哲民, 金京熙, 黄俊硕, 黄守钟

2012年5月16日

2010年5月27日

2009年5月27日

株式会社三养生物制药

A61K47/38GK102458373SQ201080029072

度提高 溶性 包含 药物 生物 利用

1.包含难溶性药物的微球，其包含水溶性聚合物载体和难溶性药物，其中通过将所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物的混合溶液喷雾干燥使所述难溶性药物以非晶体形式分散在所述水溶性聚合物载体中，在所述混合溶液中所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中2.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述微球不包含种子3.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述水溶性聚合物载体是选自以下的一种或多种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物以及它们的组合4.权利要求3的包含难溶性药物的微球，其中所述水溶性聚合物载体是羟丙基甲基纤会佳·ο5.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述难溶性药物和所述水溶性聚合物的重量比是1 1-1 156.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述有机溶剂选自C1-C4直链醇或支链醇、二氯甲烷以及它们的组合7.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述有机溶剂和水的重量比是 0. 5 1-5 18.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述难溶性药物是选自以下的一种或多种阿昔洛韦、别嘌醇、胺碘酮、硫唑嘌呤、贝那普利、骨化三醇、坎地沙坦、依普罗沙坦、卡比多巴/左旋多巴、克拉霉素、氯氮平、醋酸去氨加压素、双氯芬酸、依那普利、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、福辛普利、呋塞米、格列本脲、莨菪碱、丙咪嗪、伊曲康唑、左甲状腺素、阿托伐他汀、洛伐他汀、美克洛嗪、甲地孕酮、巯嘌呤、美托拉宗、莫米松、萘丁美酮、奥美拉唑、帕罗西汀、普罗帕酮、喹那普利、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替扎尼定以及它们的组合9.权利要求1的包含难溶性药物的微球，其中所述微球的平均粒径为500μπι或更小10.权利要求1-9中任一项的包含难溶性药物的微球，其中所述混合溶液是所述聚合物载体的水溶液和所述难溶性药物的溶液的混合溶液，在所述聚合物载体的水溶液中，所述水溶性聚合物载体溶解于水中，在所述难溶性药物的溶液中，所述难溶性药物溶解于所述有机溶剂中；或者所述难溶性药物溶解于所述聚合物载体的溶液中的混合溶液，在所述聚合物载体的溶液中，所述水溶性聚合物载体溶解于所述有机溶剂和水的混合溶剂中11.口服制剂，其包含权利要求1-9中任一项的包含难溶性药物的微球12.制备包含难溶性药物的微球的方法，其包括a)将水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中以制备混合溶液；和b)将所述混合溶液喷雾干燥13.权利要求12的方法，其中不使用种子和表面活性剂14.权利要求12的方法，其中所述水溶性聚合物载体是选自以下的一种或多种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物以及它们的组合15.权利要求14的方法，其中所述水溶性聚合物载体是羟丙基甲基纤维素16.权利要求12的方法，其中所述难溶性药物和所述水溶性聚合物载体的重量比是 11-1 1517.权利要求12的方法，其中所述有机溶剂选自C1-C4直链醇或支链醇、二氯甲烷以及它们的组合18.权利要求12的方法，其中所述有机溶剂和水的重量比是0.5 1-5 119.权利要求12的方法，其中所述难溶性药物是选自以下的一种或多种阿昔洛韦、 别嘌醇、碘胺酮、硫唑嘌呤、贝那普利、骨化三醇、坎地沙坦、依普罗沙坦、卡比多巴/左旋多巴、克拉霉素、氯氮平、醋酸去氨加压素、双氯芬酸、依那普利、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、福辛普禾U、呋塞米、格列本脲、莨菪碱、丙咪嗪、伊曲康唑、左甲状腺素、阿托伐他汀、洛伐他汀、美克洛嗪、甲地孕酮、巯嘌呤、美托拉宗、莫米松、萘丁美酮、奥美拉唑、帕罗西汀、普罗帕酮、喹那普利、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替扎尼定以及它们的组合20.权利要求12的方法，其中使用喷嘴型喷雾干燥器以80-120°C的喷射温度、I-IOml/ min的喷射速度进行b)喷雾干燥，或者使用雾化器型喷雾干燥器以80-120°C的喷雾温度、 3000-5000rpm的喷雾速度和10-100ml/min的喷射速度进行b)喷雾干燥21.权利要求12-20中任一项的方法，其中步骤a)包括将所述水溶性聚合物载体溶解于水中以制备所述聚合物载体的水溶液，将所述难溶性药物溶解于有机溶剂中以制备所述难溶性药物的溶液，以及将所述聚合物载体的水溶液和所述难溶性药物的溶液混合以制备混合溶液；或者将所述水溶性聚合物载体溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中以制备所述聚合物载体的溶液，以及将所述难溶性药物溶解于所述聚合物载体的溶液中以制备混合溶液22.包含非诺贝特的微球，其包含水溶性聚合物载体和非诺贝特，其中通过喷雾干燥使非诺贝特以非晶体形式分散在所述水溶性聚合物载体中，并且当根据第9次修订版的韩国药典的第二种方法(桨法100转每分钟，三蒸水500ml)进行试验时，所述微球具有以下溶出模式10wt%或更多的所包含的非诺贝特在5分钟内溶出，30wt%或更多在15分钟内溶出， 并且40wt %或更多在30分钟内溶出23.口服制剂，其包含权利要求22的包含非诺贝特的微球

本发明涉及包含难溶性药物的微球、包含所述微球的药物组合物以及制备所述微球的方法更特别地，本发明涉及难溶性药物的生物利用度提高的包含所述难溶性药物的微球，包含所述微球的口服制剂以及制备所述微球的方法

本发明提供固体分散体形式的包含难溶性药物的微球，其中通过喷雾干燥使难溶性药物以非晶体形式分散在水性聚合物载体中本发明还提供制备所述包含难溶性药物的微球的方法，其包括将水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中以制备混合溶液；和将所述混合溶液喷雾干燥本发明将水和有机溶剂一起使用以完全溶解难溶性药物和水溶性聚合物，并且通过将所述完全溶解的溶液喷雾干燥获得微球具体而言，在本发明的包含难溶性药物的微球中，通过喷雾干燥混合溶液(其中水溶性聚合物载体和难溶性药物溶解于水和有机溶剂中)使所述难溶性药物以非晶体形式分散在所述水溶性聚合物载体中本发明的一方面涉及固体分散体形式的包含难溶性药物的微球，其中所述难溶性药物以非晶体形式分散在水溶性聚合物载体中，所述微球通过将包含所述难溶性药物、所述水溶性聚合物载体、水和有机溶剂的混合溶液喷雾干燥获得所述混合溶液可为所述水溶性聚合物载体溶解于水中的水溶液和所述难溶性药物溶解于所述有机溶剂中的溶液的混合溶液；或为其中所述难溶性药物溶解于所述水溶性聚合物载体溶解于所述有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液中的混合溶液所述难溶性药物的水溶性可低于l-10mg/ml一个实例包括对应于BCS (生物药剂学分类系统)IV类的药物，具体的实例可包括但不限于阿昔洛韦、别嘌醇、胺碘酮、硫唑嘌呤、贝那普利、骨化三醇、坎地沙坦、依普罗沙坦、卡比多巴/左旋多巴、克拉霉素、氯氮平、 醋酸去氨加压素、双氯芬酸、依那普利、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、福辛普利、呋塞米、格列本脲、莨菪碱、丙咪嗪、伊曲康唑、左甲状腺素、阿托伐他汀、洛伐他汀、美克洛嗪、甲地孕酮、巯嘌呤、美托拉宗、莫米松、萘丁美酮(nabumetaone)、奥美拉唑、 帕罗西汀、普罗帕酮、喹那普利、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替扎尼定以及它们的组合 更具体而言，其可包括阿托伐他汀、辛伐他汀、坎地沙坦、依普罗沙坦、非诺贝特、西罗莫司、 他克莫司等所述水溶性聚合物可包括任何载体，只要它常用于提高难溶性药物的溶解度根据本发明的一个实施方案，其可包括药学可接受的水溶性聚合物，特别是选自以下的一种或多种羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如重量平均分子量约10，000-1，500，000的那些)、聚乙二醇(PEG，例如重量平均分子量为3，000-9, 000的那些)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如重量平均分子量为2，500-2，500，000的那些)、纤维素及其组合，更特别的是HPMC所述难溶性药物以非晶体形式分散于所述水溶性聚合物载体中优选地，所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)可为其中约16. 5_30%，特别是约观-30% 的羟基被甲氧基化，并且约4-32%，特别是约7-12%的羟基被羟基丙基取代的那些所述 HPMC 的平均分子量可为 10，000-1, 500, 000g/mol根据本发明的一个实施方案，所述微球中难溶性药物和水溶性聚合物载体的重量比可为1 1-1 15，优选1 1-1 10，最优选1 1-1 5如果所述水溶性聚合物载体少于1 1，则药物可能不会充分地分散并且因此可能不会提高溶解度而且，如果其超过了 1 15，所述水溶性载体引起粘度增加，因此对进行喷雾干燥带来问题，而且可能不能再增加溶解度根据一个实施方案，所述微球还可包含选自以下的至少一种崩解剂、稳定剂、 药学可接受的润滑剂、遮光剂、着色剂、药学可接受的赋形剂等，特别是滑石以包含难溶性药物、水溶性聚合物载体、水和有机溶剂的混合溶液的总重计，所述赋形剂的含量可为 0. Ol-IOwt %，优选l-5wt%如果该含量低于上述范围，则可能不能获得令人满意的赋形剂功能，如果其超过了上述范围，则其可能会破坏微球的性质本发明的包含以非晶体形式分散的难溶性药物的微球可具有均勻的球体大小，并且粒度(平均粒径)可为500 μ m或更小，特别是350 μ m或更小，更特别地是100 μ m或更小通过将所述难溶性药物溶解于溶剂中，可使所述药物非晶化并且以该状态分散于所述载体中，因此可提高溶解度和吸收例如，所述微球的平均粒径可为Iy m-500 μ m，特别是 10 μ m-350 μ m,更特另Ij地是 10 μ m-100 μ m本发明提供制备微球的方法，其包括a)将难溶性药物和水溶性聚合物载体溶解于有机溶剂和水中以制备混合溶液；和b)将所述混合溶液喷雾干燥根据本发明，通过将其中溶解了所述难溶性药物和水溶性聚合物的混合溶液喷雾干燥可顺利地形成相对为球形的微球，而无需使用用于形成颗粒的种子并且，通过同时使用有机溶剂和水，可使难溶性药物均勻地分散在水溶性聚合物载体中，而无需使用通常用于提高溶解度并且可能对人体产生毒性的表面活性剂在微球的制备中，为了获得球形的均勻的颗粒，通常通过对种子进行包衣来制备颗粒但是，如果种子或颗粒包含于溶液中，会难以在均勻分散的同时进行喷雾干燥，因此可能不能确保混合的均勻性另外，如果使用混合均勻性应用流化床包衣法，可能要求大量的时间和成本因此，为了不使用种子而形成相对为球形的均勻的颗粒，可能需要在喷雾干燥时适当地控制处理条件在制备步骤中使用的难溶性药物和水溶性聚合物载体的类型和含量如上文所述所述有机溶剂可选自(^-(；直链醇或支链醇(例如乙醇、甲醇等)、二氯甲烷或它们的组合，优选乙醇用有机溶剂溶解难溶性药物并且用水溶解所述水溶性聚合物载体后可将所述有机溶剂和水混合，或者以水和有机溶剂的混合溶剂(共溶剂)的形式将它们用于溶解所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物根据本发明的一个实施方案，所述有机溶剂和水的重量比可为0.5 1-5 1，优选1 1-3 1(有机溶剂的重量水的重量)如果所述有机溶剂的含量大于上述范围，则所述水溶性聚合物载体可能不能溶解而且，如果水的含量大于上述范围，则药物可能会沉淀如果所述载体没有完全溶解于所述溶剂中， 可能由于高粘度而难以进行喷雾，并且可能不能获得均勻的颗粒但是，如果在本发明中同时使用水和所述有机溶剂，则所述水溶性聚合物载体和所述难溶性药物可完全溶解于溶剂中并且因此有助于喷雾干燥在包含所述难溶性药物、所述水溶性聚合物载体、所述有机溶剂和水的混合溶液中，所述难溶性药物和所述水溶性聚合物载体的浓度可为l_20wt %，特别是3-15wt %，更特别地是5-10wt%如果所述药物和所述聚合物的浓度低于lwt%，，则喷雾干燥时间可能变长，如果其超过了 20wt%，则可能由于高粘度而无法进行喷雾干燥根据一个实施方案，步骤a)可包括将所述水溶性聚合物载体溶解于水中以制备所述聚合物载体的水溶液，将所述难溶性药物溶解于有机溶剂中以制备所述难溶性药物的溶液，并且将所述聚合物载体的水溶液和所述难溶性药物的溶液混合以制备所述混合溶液或者，其可包括将所述水溶性聚合物载体溶解于水和有机溶剂的共溶剂中以制备所述聚合物载体的溶液，并且将所述难溶性药物溶解于所述聚合物载体的溶液中以制备混合溶液在步骤b)中，将步骤a)的混合溶液喷雾干燥，并且可使用喷嘴型喷雾干燥器或雾化器型喷雾干燥器等进行所述喷雾方法在喷嘴型喷雾干燥中，为了形成均勻且具有适当大小的颗粒，喷射温度可为 80-120°C，特别是90-110°C，并且喷射速度可为l-10ml/min，特别是3_5ml/min在雾化器型喷雾干燥中，为了形成均勻且具有适当大小的颗粒，喷雾温度可控制在 80-120°C，特别是 90-110°C而且，喷雾速度可为 3000_5000rpm，特别是;3500-4500rpm， 所述混合溶液的喷射速度可为lO-lOOml/min，特别是40-70ml/min如果使用雾化器型喷雾干燥器，则可制备均勻的颗粒并且因此有利于提高溶出度根据本发明的一个实施方案，在所述混合溶液的步骤a)喷雾之前，可向所述混合溶液中加入包括滑石在内的赋形剂以所述混合溶液的总重计，所述赋形剂的含量可为 0. Ol-IOwt %，优选l-5wt%如果所述赋形剂的含量低于上述范围，则可能不能获得令人满意的赋形剂功能，如果其超过了上述范围，则可能破坏微球的性质同时，本发明的另一方面涉及包含所述微球的口服制剂根据本发明的一个实施方案，将所述微球制备成口服制剂而且，可向所制备的微球中加入药学可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、稳定剂、甜味剂、润滑剂等以制备散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等优选的剂型是片剂如果将所述微球制备成片剂形式，可根据制备速溶口服片或包衣片形式的片剂的常用方法包含包衣剂和/或增塑剂所述难溶性药物的剂量可根据药物的类型、疾病的类型和严重度、患者的年龄等而变化本发明的包含难溶性药物的微球是固体分散体形式的微球，其中所述难溶性药物以非晶体形式分散于水溶性聚合物载体中与使用微粉化的难溶性药物来提高溶解度的剂型相比，所述微球可显著提高溶解度并且，根据本发明，可不使用种子制备球形的喷雾干燥的微球，并且不使用可能对人体产生毒性的表面活性剂来提高溶解度根据本发明的一个实施方案，提供了包含含有难溶性药物的微球的组合物，在所述微球中，非诺贝特以非晶体形式分散于水溶性聚合物载体中，所述微球通过同时使用有机溶剂和水进行喷雾干燥制备具体而言，所述微球包含的所述非诺贝特和所述水溶性聚合物载体的重量比可为1 1-1 15，优选1 1-1 10，最优选1 1-1 5，由此显示出以下溶出模式具体而言，当根据第9次修订版的韩国药典的第二种方法(桨法100转每分钟，三蒸水500ml)进行试验时，其可具有以下溶出模式10wt%或更多、优选20wt%或更多的所包含的非诺贝特在5分钟内溶出，30wt%或更多、优选50wt%或更多在15分钟内溶出，并且40wt %或更多、优选70wt %或更多在30分钟内溶出本发明的包含难溶性药物的微球可提高难溶性药物的水溶性并由此提高所述难溶性药物的生物利用度实施例下文中参考以下实施例详细说明本发明尽管结合实用的示例性实施方案描述本发明，但是应理解可在所附权利要求的精神和范围内进行各种修改和改变除了上文所说明的实施方案，所附权利要求还包括各种实施方案实施例1将IOg HPMC(四10系列，ShinEtsu Chemical，下文中相同)与90g水混合并搅拌以制备完全溶解的10% w/w溶液将2g非诺贝特与200g乙醇混合并搅拌以使其完全溶解 将两种溶液混合并再次搅拌以制备无沉淀的溶液非诺贝特和HPMC的重量比为1 5(非诺贝特的重量HPMC的重量)以90°C的喷射温度和3mL/min的喷射量用喷嘴型喷雾干燥器(小型喷雾干燥器 B-290, Buchi)将溶液喷雾干燥，以获得平均粒度为50 μ m的相对为球形的包含非诺贝特的微球实施例2将450g HPMC和2550g水混合并搅拌以制备完全溶解的15% w/w溶液将90g非诺贝特与^OOg乙醇混合并搅拌以使其完全溶解将两种溶液混合并再次搅拌以制备无沉淀的溶液非诺贝特和HPMC的重量比为1 5以110°C的喷雾温度、45mL/min的喷射量和3500rpm的雾化器速度用雾化器型喷雾干燥器(DJE-003R，Donjin Spray Drying Technology)将溶液喷雾干燥，以获得 50 μ m 大小的相对为球形的包含非诺贝特的微球比较例1使用晶体非诺贝特替代将其制备成微球比较例2仅使用乙醇或者仅使用水作为溶剂，使用与实施例2相同的非诺贝特、HPMC和溶剂量，用雾化器型喷雾干燥器制备包含非诺贝特的微球但是，HPMC和非诺贝特不能溶解于仅有的乙醇或仅有的水中，因此不能制备微球实验例1对于实施例1、实施例2和比较例1获得的微球，在以下条件下进行溶出度试验，结果显示于图1溶出度试验条件如下