专利名称：皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂的制作方法皮肤具有很多作用。皮肤的主要作用是提供对于紫外线、异物、微生物等的防御， 且提供皮肤最外层的水分含量调节功能，这有助于皮肤的内稳态。皮肤通常具有适当的弹力、塑性和强度，且可以保护自身对抗物理上的力。然而， 为了具有上述功能，皮肤必须含有适量的水分、保持柔软。但是，由于皮肤位于最外层，所以很容变干。角质层含有天然保湿因子(NMF)和神经酰胺，通过复合作用，能使整个皮肤保持适度的水分，保持皮肤柔软的状态。已知当过量的水分从皮肤蒸发、皮肤变干时，引起皮肤的老化或皱纹等。另一方面，已知角质层的肥厚或堆积也会引起皮肤表面粗糙、干燥。这是因为角质细胞功能的下降引起角质层肥厚或堆积，从而降低皮肤水分透过能力。因此，近年来，为了改善角质层的肥厚或堆积，通过化学脱皮等进行角质层的剥离。然而，上述脱皮通常剥离过量的角质层，且引起皮肤损伤。还已知老化会降低水分透过能力，从而引起伴有发痒或皮肤皲裂等老年性干皮症。虽然，目前针对上述皮肤疾病，广泛使用了暂时对症疗法，即，涂布皮肤来显示保湿效果，但是上述疗法抑制皮肤水分透过功能而使TEWL减少，所以导致皮肤本来的水分量调节功能受到损害。如上所述，关于在角质层保持水分的技术，已经进行了广泛的研究，但迄今为止尚未有关于下述成分的研究，所述成分根据皮肤的状况增加或减少皮肤水分透过功能，由此能够使皮肤发挥皮肤本来的有效的功能。通常TEWL值增加时，从皮肤蒸发的水分增加，引起皮肤干燥。另一方面，保湿性包括降低TEWL值及抑制水分从皮肤透过，从而控制水分从皮肤蒸发。人类皮肤具有易受干燥、湿疹等影响的部分。每个皮肤部位都有不同的特性。但是，对于增加或降低TEffL值有效的制剂，很难根据皮肤部位选择性地使用。因此，长期以来人们期待开发出根据皮肤部位增加或降低TEWL值来调节TEWL值在适当水平的单剂(single pr印aration)。以上述技术作为背景，长期以来期望开发出能够调节皮肤的TEffL在适当的水平且改善皮肤水分透过功能的成分。专利文献1 日本特开2007-246459号公报发明内容本发明的目的之一在于提供一种皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，所述制剂根据皮肤症状调节TEWL，从而使皮肤水分渗透功正常化，且改善皮肤水分量调节作用。本发明的另一个目的在于提供一种TEffL值调节剂，所述调节剂使水分从表皮适当蒸发，同时保持适当的水分量。进而，本发明的另一个目的在于提供一种皮肤TEffL异常的预防或治疗剂、或皮肤水分透过功能的改善剂。本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现嘌呤核酸(purine nucleic acid)具有根据皮肤症状适当调节TEffL值的功能。更具体而言，本发明人等发现嘌呤核酸对于TEWL减少的皮肤能够增加TEWL值至正常水平，对于具有过量TEWL的皮肤也能够降低TEffL至正常水平；因此，嘌呤核酸能够预防或治疗皮肤水分透过功能的异常。结果，发明人等发现利用嘌呤核酸调节TEffL值能够预防或改善皮肤粗糙、发痒、皮肤皲裂等皮肤异常症状，且对于角质肥厚及老年性干皮病等皮肤疾病也有效。本发明人等进一步发现嘌呤核酸具有使水分从表皮适当蒸发、同时保持皮肤的适当水分量的作用。本发明人等基于上述发现进一步进行研究，从而完成了本发明。更具体而言，本发明提供一种具有下述特征的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂。项1-1. 一种皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，含有至少一种嘌呤核酸作为有效成分。项1-2.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，其中，至少一种嘌呤核酸选自腺苷一磷酸及其盐。项1-3.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，其中，所述嘌呤核酸的含量为0. 1 20重量％。项1-4.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，用于调节TEWL值。项1-5.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，用于预防或治疗 TEffL值异常的皮肤症状或皮肤疾病。项1-6.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，其中，所述皮肤水分透过功能异常由老化引起。项1-7.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，用于预防或治疗皮肤粗糙、发痒、皮肤皲裂、角质肥厚或老年性干皮病。项1-8.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，其中，所述预防或治疗剂为化妆品、皮肤外用的药品或皮肤外用的准医药品(quasi-drug)的形式。项1-9.如项1-1所述的皮肤水分透过功能异常的预防或治疗剂，用于非治疗目的。项1-10.至少一种嘌呤核酸在制备用于预防或治疗皮肤水分透过功能异常的外用组合物中的应用。项1-11.至少一种嘌呤核酸在外用组合物中用于预防或治疗皮肤水分透过功能异常的应用。项1-12.用于预防或治疗皮肤水分透过功能异常的嘌呤核酸。项1-13. —种预防或治疗皮肤水分透过功能异常的方法，包括对需要预防或治疗皮肤水分透过功能异常的皮肤给与至少一种嘌呤核酸。进而，本发明提供具有下述特征的TEffL (经表皮水分散失)值的调节剂。项2-1. —种TEWL (经表皮水分散失)值的调节剂，含有至少一种嘌呤核酸作为有效成分。项2-2.如项2-1所述的TEffL值调节剂，其中，所述嘌呤核酸选自腺苷一磷酸及其Τττ . ο项2-3.如项2-1所述的TEffL值调节剂，其中，所述嘌呤核酸的含量为0. 1 20重量％。项2-4.如项2-1所述的TEWL值调节剂，用于改善皮肤水分透过功能。项2-5.如项2-1所述的TEWL值调节剂，用于预防或治疗TEWL值异常的皮肤症状或皮肤疾病。项2-6.如项2-1所述的TEffL值调节剂，用于预防或治疗皮肤粗糙、发痒、皮肤皲裂、角质肥厚或老年性干皮病。项2-7.如项2-1所述的TEffL值调节剂，其中，所述调节剂为化妆品、皮肤外用的药品或皮肤外用的准医药品。项2-8.如项2-1所述的TEffL值调节剂，用于非治疗目的。项2-9.至少一种嘌呤核酸在制备用于调节TEWL(经表皮水分散失)值的外用组合物中的应用。项2-11.至少一种嘌呤核酸在外用组合物中用于调节TEWL (经表皮水分散失)值的应用。项2-12.用于调节TEWL(经表皮水分散失)值的嘌呤核酸。项2-13. —种调节TEWL (经表皮水分散失)值的方法，包括对需要调节TEWL (经表皮水分散失)值的皮肤给与至少一种嘌呤核酸。 进而，本发明也提供了下述制剂、化合物的使用及方法。项3-1. —种皮肤TEWL (经表皮水分散失)异常的预防或治疗剂，含有至少一种嘌呤核酸作为有效成分。项3-2.至少一种嘌呤核酸在制备用于预防或治疗皮肤TEWL(经表皮水分散失) 异常的外用组合物中的应用。项3-3.至少一种嘌呤核酸在外用组合物用于预防或治疗皮肤TEWL(经表皮水分散失)异常的应用。项3-4. —种用于预防或治疗皮肤TEffL(经表皮水分散失)异常的嘌呤核酸。项3-5. —种用于预防或治疗皮肤TEWL(经表皮水分散失)异常的方法，包括对需要预防或治疗TEWL异常的皮肤给与至少一种嘌呤核酸。项3-6. —种用于改善皮肤水分透过功能的制剂，含有至少一种嘌呤核酸作为有效成分。项3-7.至少一种嘌呤核酸在制备用于改善皮肤水分透过功能的外用组合物中的应用。项3-8.至少一种嘌呤核酸在外用组合物中用于改善皮肤水分透过功能的应用。项3-9. —种用于改善皮肤水分透过功能的嘌呤核酸。项3-10. —种用于改善皮肤水分透过功能的方法，包括对需要恢复或维持皮肤水分透过功能的皮肤给与至少一种嘌呤核酸。利用本发明，能够根据皮肤症状调节TEWL值，从而使皮肤水分透过功能正常化， 提高皮肤水分量调节作用。进而，利用本发明，能够预防或治疗皮肤干燥、发痒、皮肤皲裂、 角质肥厚及老年性干皮病等皮肤水分透过异常的皮肤症状及皮肤疾病。
[图1]为表示在试验例3中涂布含有AMP的试验液的皮肤部位、及未涂布试验液的皮肤部位的TEWL值的变化测定结果的图。[图2]为表示在试验例3中涂布含有AMP的试验液的皮肤部位、及未涂布试验液的皮肤部位的角质层水分量的经时变化测定结果的图。[图3a]为在试验例3中观察试验开始7天后的未涂布试验液的皮肤表面的皮肤表面形态的照片。[图3b]为在试验例3中试验开始7天后观察涂布含有AMP的试验液的皮肤部位的皮肤表面形态的照片。

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对于在外用组合物中的嘌呤核酸的量，可以根据制剂的形态、应用部位、期待的效果等适当选择。更具体而言，基于外用组合物的总量，外用组合物中的嘌呤核酸的量为 0. 1 20重量％，优选为0. 5 10重量％，更优选为1 5重量％。以上述比例含有嘌呤核酸的外用组合物可以显示TEffL调节作用等。为了使用本发明的制剂形成外用组合物，可以根据需要，将嘌呤核酸与皮肤外用制剂中通常使用的各种成分、例如药学上或化妆学上允许的载体和添加剂等配合使用。所述载体和添加剂在本技术领域是公知的，其配合量可以适当选择。进而，对于外用组合物的pH及渗透压，可以在对皮肤或粘膜的低刺激性及良好的皮肤使用感无不良影响的范围内适当选择。外用组合物的形态只要为化妆品、皮肤外用药品或皮肤外用准医药品等适于皮肤外用的形态即可，没有特别限定。例如，本发明的制剂可以根据需要配合上述各任意成分， 进而根据需要配合其他溶剂和外用剂中通常使用的基剂或载体，由此制成糊状、摩丝状、凝胶状、溶液状、乳液状、混悬液状、乳膏状、软膏状、片状、气雾状、喷雾状、搽剂等各种期望形态的外用剂。上述剂型中，优选溶液状、乳液状、混悬液状和乳膏状，特别优选溶液状及乳液状。上述产品可以按照本领域通常使用的方法进行制备。本发明的制剂应用于皮肤水分透过功能异常的哺乳动物(包括人)的皮肤。皮肤水分透过功能异常的例子包括TEWL值过大或TEWL值减小的皮肤疾病及皮肤症状。皮肤水分透过功能异常的具体例子包括皮肤干燥、发痒、皮肤皲裂、角质肥厚、老年性干皮病等。进而，在本发明中，皮肤水分透过功能异常的优选例子由老化引起。TEffL值的相关例子，可以参见田上八郎，“Kousho-kaishi (Journal of Cosmetic Science) "27(2003) :158。进而，本发明的制剂可以应用于需要恢复或保持TEffL值在正常水平的哺乳动物 (包括人)的目标皮肤，用于预防或治疗皮肤TEWL异常，恢复或保持皮肤水分功能、或调节 TEWL值能力。本发明的制剂能够预防或治疗皮肤水分透过功能异常。进而，本发明的制剂可以通过调节TWEL值在正常水平使人等哺乳动物的皮肤水分透过功能异常正常化。因此，本发明的制剂可以用于提供皮肤湿润作用和皮肤水分渗透增强作用、调节或恢复皮肤水分量。更具体而言，应用于TEffL值减小的皮肤时，本发明的制剂提高TEWL从而使TEWL值恢复至正常水平。应用于TEWL值过高的皮肤时，本发明的制剂降低TEWL值从而使TEWL值恢复至正常水平。因此，本发明的制剂对于TEWL值异常的皮肤症状及皮肤疾病的预防或治疗有效。例如，本发明的制剂对于TEWL值减小的皮肤疾病和皮肤症状(皮肤干燥、发痒、皮肤皲裂、角质肥厚及老年性干皮病等)的预防或治疗有效。本发明的制剂对于TEffL值过大的皮肤疾病和皮肤症状(皮肤粗糙等)的预防或治疗也有效。 本发明的制剂可以将水分量过多的皮肤调节到适当水平，也可以将水分量过低的皮肤调节到适当水平。因此，本发明的制剂对于恢复变差的保水能力也有效。本发明的制剂的用量和使用次数没有特别限定。例如，可以根据有效成分的种类和浓度、使用者的年龄、性别、皮肤症状的程度、应用形态、期待效果等，1日1次或多次以适当量给与皮肤。对于本发明的制剂的剂量，相对于每Icm2的皮肤，每次嘌呤核酸的用量为 0. 0001 lmg，优选为约0. 001 约lmg。本发明的制剂可以通过调节TEffL值为正常水平来保持皮肤水分量在适当水平，同时使水分从表皮适当蒸发，从而适当调节TEffL值能力。因此，本发明的制剂可以用作皮肤水分透过功能改善剂或TEWL值能力调节剂。进而，本发明的制剂可以使皮肤的TEffL值正常化。因此，本发明的制剂可以用作皮肤TEWL(经表皮水分散失)异常的预防或治疗剂。实施例以下，给出试验例及实施例更详细地说明本发明。但是，本发明的范围不限定于所述实施例。在以下实施例等中，使用“％”表示的百分比来表示成分的量，除非另作说明，均
指重量％。i式·丨1 :_贿白_夫*#謝麵側白俯^ 1为了研究磷酸腺苷对于皮肤水分透过的促进作用，进行试验。在本试验中，以12 名健康成人(10名男性和2名女性，平均年龄41. 2岁)作为受试者。更具体而言，将受试者的左右上臂前侧(the upper front arms)的9cmX8cm区域作为受试部位。在一个胳膊的试验部位涂布适量的含有3%腺苷5’ - 一磷酸钠(AMP)的20%乙醇水溶液(试验液)， 另一个胳膊的试验部位涂布等量的不含有AMP的20%乙醇水溶液(对照液)。1日2次 (早 晚)，进行观天。测定涂布前(即试验前)及涂布后(即涂布观天后)角质层的 TEffL和水分量。使用DermaLab 试验机(Cortex Technology 公司制)、按照 DermaLab 试验机 (Cortex Technology公司制)所附的说明书测定TEffL值(g/m2/h)，算出各受试者的平均 TEflfL 值。对于角质层的水分量，使用SKIC0N-200试验机(I. B. S公司制)、按照SKIC0N-200 试验机(I. B. S公司制)所附的说明书测定电导率(μ S)，使用该电导率作为角质层水分量的指标。TEffL的测定结果示于表1。如表1所示，涂布对照液时，试验前后的TEffL值没有实质上的差别，相反，涂布试验液时，在观天后观察到TEffL值有上升的趋势，从而确认了皮肤水分透过功能提高。[表 1]


本发明的目的在于提供一种皮肤水分透过功能改善剂，所述皮肤水分透过功能改善剂能根据皮肤症状调节TEWL，使皮肤的水分透过功能为正常的状态，从而提高皮肤的水分含量调节作用。嘌呤核酸具有根据皮肤症状恰当调节TEWL的作用，因此用作皮肤水分透过功能改善剂的有效成分。