专利名称：小儿速效退热贴及其制备方法人体维持正常的体温，是一个非常复杂的生理化学过程。正常人的体温是在人体大脑皮层和丘脑下部体温调节中枢的调节下，通过神经、体液的作用，使产热和散热保持动态平衡，达到相对恒定；产热过多，或散热过少，都可使体温超出正常范围而引起发热。引起人体机体发热的原因也是多而复杂的，无论是细菌感染性发热、无菌性组织损伤发热等，均可引起组织代谢增强，消化功能失调，肌肉酸痛，头痛甚至中枢神经系统功能紊乱，有时出现意识不清，昏迷等。物理降温及服用解热镇痛药均为对症处理的一个重要方面。现有的降温及解热镇痛药副作用大，大多为口服给药，不便于小儿使用。
本发明的目的在于提供一种小儿速效退热贴及其制备方法，本发明是以卡波姆等具有良好的热量转换功能的亲水性高分子凝胶为载体，将中药有效成分及天然清凉芳香剂加入其中而制成的凝胶贴剂。该基质与皮肤有良好亲水性，吸热散热迅速，药物有效成分单向扩散，透皮吸收，适用于各种原因发热的辅助治疗。具有冷敷理疗、物理降温醒脑和药物解热镇痛双重作用。本发明是这样构成的它是用聚乙烯醇690～710g、卡波姆94090～110g、阿拉伯胶140～160g、明胶140～160g、四硼酸二钠590～610g、贝诺酯25～35g、对羟基苯甲酸乙酯5～15g、冰片2～10g、甘油适量、乙醇适量和纯化水8000ml制成的。具体地说，它是用聚乙烯醇700g、卡波姆940 100g、阿拉伯胶150g、明胶150g、四硼酸二钠600g、贝诺酯30g、对羟基苯甲酸乙酯10g、冰片6g、甘油适量、乙醇适量和纯化水8000ml制成的。小儿速效退热贴的制备方法为取聚乙烯醇、卡波姆、阿拉伯胶、明胶，加7500ml纯化水，静置放置24小时发涨软化，80-90？水浴加热搅拌溶解成均匀胶浆，加入150目贝诺酯细粉，搅拌混合成均匀胶浆；再加入对羟基苯甲酸乙酯、冰片和乙醇制成的溶液，混匀成混合胶浆备用；用500ml纯化水加热溶解四硼酸二钠、甘油，作为胶联剂备用；用制好的胶联剂与上述混合胶浆在常温下胶联，成胶联胶浆；用胶联胶浆第一次预冷压成预成型胶片，复合上白色无纺布褙衬和PE塑料压纹保护膜，第二次冷压成型，分计量冲切，包装，即得。发热的原因多而复杂。物理降温及服用解热镇痛药均为对症处理的一个重要方面。本发明冰片、辛、凉，清热止痛，并具开窍醒神、疏风散热之功。外贴局部凉爽舒适。而西药贝诺酯性质稳定，不良反应少见，为常见解热镇痛药之一，透皮吸收发挥疗效。以上中西药合用，具有清热解毒，活血止痛之功。用于发热、头痛、暑热高温等原因引起的发烧辅助治疗及防暑降温等应急物理降温，疗效好。小儿退热贴基本构造由背衬层、凝胶层、聚合物保护膜层三部分组成。其中，凝胶层为其主体部分，是由亲水型高分子凝胶(高分子假性凝胶体)作为支撑骨架，被固化的水、天然清凉芳香剂和药物镶嵌或包埋在此骨架中。本制剂具有双重退热功能(1)物理降温亲水性凝胶具有良好的能量转换功能，通过水分子汽化吸热，进行能量交换散发热量，迅速退热，保护大脑细胞；(2)药物治疗凝胶层通过水合作用及透皮吸收促进剂的促透作用，使含在其中的药物透过皮肤进入血液循环，达到全面、持久的作用。
小儿速效退热贴具有冷敷理疗、清凉开窍、降温止痛的作用，是冷敷理疗(物理降温醒脑)和药物解热镇痛双重作用的结果。本制剂对以下适应症有辅助治疗作用1.感冒、暑热、运动等引起的高热辅助降温，退热护脑；2.用脑过度、疲乏后提神醒脑；3.灼伤等应急物理降温；4.用于头痛、牙痛及肌肉酸痛，起到辅助镇痛的作用。
与现有技术相比，本发明退热贴具有如下优点1.亲水性假性凝胶体与皮肤具有良好的生物相容性，能迅速达到冷敷理疗，物理降温，缓解疼痛等作用。2.具有物理降温与药物治疗双重功效，迅速减轻脑部高热症状，避免高热给人体脑部带来的危害。3.易贴易揭，揭后再贴，贴时方便，揭时无痛无痕，安全方便，老少皆宜。
为了确保本发明制剂的效果，申请人进行了以下试验研究一、制备工艺研究本发明采用水浸渍工艺，有利于药物成分的浸出和缩短浸渍时间。贝诺酯、冰片、薄荷脑与甘油、乙醇溶解后加入波姆940制成的高分子凝胶中混合成型。采用本制备工艺，经长期的试验证明，药物稳定性好，适应工业化大生产，生产稳定，质量可控。
二、初步稳定性考察从2003年11月份开始，按照中试规模依照固定的制备工艺生产的三批本发明制剂，依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察，结果表明本发明在室温自然条件下质量稳定。
三、药理毒理研究大鼠皮肤一次给药急性毒性试验，大鼠皮肤给药亚急性毒性试验，家兔一次给药皮肤刺激试验，多次给药对破损皮肤的刺激性试验，豚鼠皮肤过敏试验，结果均表明小儿退热贴采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，无刺激，非致敏，安全范围大。
大鼠长期毒性试验小儿退热贴高剂量(相当于临床成人日用量的200倍)、中剂量(相当于临床成人日用量的195倍)、低剂量(相当于临床成人日用量的100倍)连续4周皮肤给药，动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常；停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组比较，均无显著性差异。动物长期毒性试验表明，小儿退热贴临床采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，安全范围大。据此试验结果可以看出本发明不存在毒理学意义，从而为临床验证提供了用药安全性依据。
四、药效学研究1、抗损伤试验结果表明，小儿退热贴明显提高软组织损伤处愈合分值，明显减轻动物损伤处组织瘀血、水肿以及肌纤维的变性及坏死。
2、镇痛试验小鼠扭体法镇痛试验，小鼠甲醛法镇痛试验。试验结果均有明显镇痛作用。
3、抗炎试验抗小鼠耳部肿胀试验，抗大鼠角叉菜胶性足肿试验，抗大鼠芽肿试验。试验结果小儿退热贴对炎症均有明显的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛细管通透性试验结果显示，小儿退热贴可减少小鼠腹腔的光密度，对小鼠腹腔毛细管通透性有明显的降低作用。
结论小儿退热贴有抗损伤、抗炎、镇痛作用。从而为确定本发明的功能、主治及临床运用范围，提供了实验依据。
总之，通过对本发明的主要研究结果，本发明制剂使用安全，疗效确切，质量可控，每个生产环节严格按照操作SOP进行，从而达到了过程可控、均匀、稳定的目的。

聚乙烯醇700g、卡波姆940 100g、阿拉伯胶150g、明胶150g、四硼酸二钠600g、贝诺酯30g、对羟基苯甲酸乙酯10g、冰片6g、甘油适量、乙醇适量、纯化水8000ml取聚乙烯醇(PVA17-88)、卡波姆、阿拉伯胶、明胶，加7500ml纯化水，静置放置24小时发涨软化，80-90？水浴加热搅拌溶解成均匀胶浆，加入150目贝诺酯细粉，搅拌混合成均匀胶浆；再加入对羟基苯甲酸乙酯、冰片和乙醇制成的溶液，混匀成混合胶浆备用；用500ml纯化水加热溶解四硼酸二钠、甘油，作为胶联剂备用；用制好的胶联剂与上述混合胶浆在常温下胶联，成胶联胶浆；用胶联胶浆第一次预冷压成预成型胶片，复合上白色无纺布褙衬和PE塑料压纹保护膜，第二次冷压成型，分计量冲切，包装，制成1000贴，即得。


本发明提供了一种小儿速效退热贴及其制备方法，它是用聚乙烯醇、卡波姆940、阿拉伯胶、明胶、四硼酸二钠、贝诺酯、对羟基苯甲酸乙酯、冰片、甘油、乙醇和纯化水制成的。与现有技术相比，本发明退热贴与皮肤具有良好的生物相容性，能迅速达到冷敷理疗，物理降温，缓解疼痛等作用；具有物理降温与药物治疗双重功效，迅速减轻脑部高热症状，避免高热给人体脑部带来的危害；易贴易揭，揭后再贴，贴时方便，揭时无痛无痕，安全方便，老少皆宜。