速效胰岛素制剂制作方法

G·索拉, O·索拉, R·索拉

2012年3月7日

2010年3月29日

2009年3月27日

阿道恰公司

A61K47/36GK102369019SQ201080014002

速效 制剂 胰岛素

1.胰岛素与包含羧基官能团的多糖之间的复合物，所述多糖选自通过至少一个标注为 Phe的苯丙氨酸衍生物进行官能化的多糖-所述苯丙氨酸衍生物通过与酸官能团的偶联而嫁接或连接至所述多糖，所述酸官能团为由连接臂R所携带的酸官能团，所述连接臂R通过官能团F而与该多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R与该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，-F为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团， -R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子， 例如0、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，-Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生2.根据权利要求1的复合物，其特征在于，所述多糖选自式I的多糖3.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，F为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或醚4.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，基团R选自下列基团5.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自苯丙氨酸及其碱金属阳离子盐、苯丙氨醇、苯丙氨酰胺、乙基苄基胺6.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物选自式II 的苯丙氨酸的酯7.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，所述胰岛素为重组人胰岛素8.根据权利要求1至7中任一项的复合物，其特征在于，所述胰岛素为胰岛素类似物9.根据权利要求8的复合物，其特征在于，所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素 (Humalog )、门冬胰岛素(Novolog ，Novorapid )和格鲁辛胰岛素(Apidra )10.根据前述权利要求中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的摩尔比为 0.2-511.根据权利要求1至9中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的摩尔比为 0. 2-3，优选地0. 6-2. 5，和更优选地0. 8-212.根据权利要求1至9之一的复合物，其特征在于，所述摩尔比等于113.根据权利要求1至9之一的复合物，其特征在于，所述摩尔比等于214.根据权利要求1至9中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的质量比为 0.4-1015.根据权利要求1至7中任一项的复合物，其特征在于，聚合物/胰岛素的质量比为 0. 4-6，优选地1. 2-5，和更优选地1. 6-2. 816.包含至少一种根据本发明的复合物的药物组合物17.根据权利要求16的组合物，其特征在于，所述组合物以可注射溶液的形式存在18.根据权利要求16至17中任一项的组合物，其特征在于，所述溶液的胰岛素浓度为 600ymol/L，即 100IU/mL19.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600yM(100IU/mL) 左右的胰岛素浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的作用延迟少于30分钟， 优选地少于20分钟，和更优选地少于15分钟20.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600μ mol/L (100IU/mL)左右的胰岛素浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的血糖最低点少于 120分钟，优选地少于105分钟，和更优选地少于90分钟21.根据权利要求1至6和8至15中任一项的复合物在制备具有600yM(100IU/mL) 左右的胰岛素浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的作用延迟少于 15分钟，优选地少于10分钟22.根据权利要求1至7和10至15中任一项的复合物在制备具有600μ mol/L (100IU/ mL)左右的胰岛素浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的血糖最低点少于90分钟，和优选地少于80分钟23.根据权利要求1至8中任一项的复合物在制备用于注射泵的100IU/mL的胰岛素制剂中的用途

本发明涉及重组人胰岛素的速效制剂自从80年代初通过基因工程生产胰岛素以来，糖尿病患者受益于人胰岛素而获得治疗该产品大大地改善了该疗法，因为消除了与使用非人胰岛素(特别是猪胰岛素) 相关的免疫学风险为了改善糖尿病患者的健康而有待解决的问题之一是，给他们提供胰岛素制剂， 所述胰岛素制剂使得能够带来在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，以便使他们能够不预知其饮食开始时间并且能够在饮食开始时进行胰岛素注射现今，承认提供这样的制剂对于尽可能好地处置疾病来说是必不可少的通过开发出快速胰岛素类似物，基因工程使得能够提供答复这些胰岛素在一个或两个氨基酸上进行了改变，以便在皮下注射后更快地分布到血液区室中 Lispro (Lilly), Novolog(Novo)和Apidra (Aventis)这些胰岛素是稳定的胰岛素溶液，其具有在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答因此，用这些快速胰岛素类似物治疗的患者不再预知其饮食时间，而是可以在饮食开始时进行胰岛素注射快速胰岛素类似物的原理是形成浓度为100IU/mL的六聚体以确保在商业产品中胰岛素的稳定性，而同时有利于在注射后这些六聚体非常快速地解离为单体以便获得快速的作用以商业形式配制的人胰岛素不允许获得在动力学方面接近通过开始饮食而产生的生理应答的降血糖应答，因为在使用浓度(100IU/mL)下，在锌和其他赋形剂例如苯酚或甲酚存在下，人胰岛素装配成六聚体的形式，而它在单体或二聚体的形式下才是有活性的 以六聚体的形式来制备人胰岛素，以便在4°C下稳定近2年，因为以单体的形式，人胰岛素具有非常强的进行聚集和随后纤维化的倾向，这使得它丧失其活性此外，以该聚集形式， 它对于患者具有免疫学风险六聚体解离为二聚体以及二聚体解离为单体使其作用相比于快速胰岛素类似物而言延迟近 20 分钟(Brange J.等人，Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335)快速胰岛素类似物的缺点是人胰岛素的一级结构的改变该改变导致与存在于非常众多的细胞系上的胰岛素受体的相互作用的变化，因为已知胰岛素在机体中的作用不限于其降血糖活性尽管在该领域中已进行了许多研究，但迄今还不能够确定这些胰岛素类似物是否具有人胰岛素的所有生理学特性此外，胰岛素类似物转入到血液中的动力学以及其降低血糖的动力学不是最佳的，并且存在对于这样的制剂的真实需要，所述制剂具有更加短的作用时间以便接近健康患者的动力学用在专利申请US200839365中所描述的包含EDTA和柠檬酸的人胰岛素制剂， Biodel公司提出了对于该问题的解决方案EDTA由于其络合锌原子的能力以及柠檬酸由于其与阳离子部分的相互作用而被描述为使胰岛素六聚体形式去稳定化并因此缩短其作用时间然而，这样的制剂具有几个缺点首先，注射包含柠檬酸的溶液可能在注射部位处引起疼痛，这实际上已在由 Biodel, Business Wire所进行的不同临床研究过程中得到了报道(2008年9月8日)另一方面，对于锌原子并不特异的螯合剂例如EDTA的使用可能导致产生副作用对于I型和II型糖尿病患者，每天使用快速胰岛素三次，与产品施用相关的疼痛对于病人来说不是可接受的，并且应当绝对避免由于赋形剂而引起的可能的副作用的风险因此，对于提供使得能够显著地减少注射的胰岛素(不论其是人胰岛素，还是胰岛素类似物)的作用开始时间的制剂存在有真实且并不满足的需要本发明使得能够解决上面所陈述的各种不同的问题，因为本发明尤其使得能够实现以100IU/mL的溶液形式的、pH为6. 0-7. 8 (优选地6. 5-7. 5)的人胰岛素制剂，所述制剂使得能够在施用后，相对于人胰岛素的商业产品而言加速胰岛素向血液中的转入和/或血糖的降低本发明还使得能够显著地减少快速胰岛素类似物制剂的作用开始时间本发明在于形成胰岛素与多糖的复合物，所述多糖包含部分地被取代的羧基官能团此外，该复合物的形成可以通过胰岛素水溶液和多糖水溶液的简单混合来实现本发明还涉及胰岛素与包含部分地被取代的羧基官能团的多糖之间的复合物在一个实施方案中，所述胰岛素为人胰岛素术语“人胰岛素”是指通过合成或重组获得的胰岛素，其肽序列为人胰岛素的序列，包括等位基因变异体和同系物在一个实施方案中，本发明涉及人胰岛素与包含部分地被取代的羧基官能团的多糖之间的复合物本发明还涉及该复合物在制备人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂使得能够在施用后，相对于人胰岛素的商业产品而言加速胰岛素向血液中的转入和/或血糖的降低浓度为600 μ M(100IU/mL)的市场上的“常规”人胰岛素制剂具有30_60分钟的作用延迟和2-4小时的血糖最低点浓度为600 μ M(100IU/mL)的市场上的快速胰岛素类似物制剂具有10_15分钟的作用延迟和60-90分钟的血糖最低点更特别地，本发明涉及根据本发明的复合物在制备所谓快速的人胰岛素制剂中的用途本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600yM(100IU/mL)左右的浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的作用延迟少于30分钟，优选地少于20分钟，和更优选地少于15分钟本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600yM(100IU/mL)左右的浓度的人胰岛素制剂中的用途，所述人胰岛素制剂的血糖最低点少于120分钟，优选地少于105分钟，和更优选地少于90分钟在一个实施方案中，所述胰岛素为胰岛素类似物术语“胰岛素类似物”是指其一级序列相对于人胰岛素的一级序列而言包含至少一个改变的重组胰岛素在一个实施方案中，所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素(Humalog )、门冬胰岛素 (Novolog ，Novorapid )和格鲁辛胰岛素(Apidra )在一个实施方案中，本发明涉及胰岛素类似物与包含羧基官能团的多糖之间的复合物在一个实施方案中，本发明涉及选自赖脯胰岛素(Humalog )、门冬胰岛素 (Novolog , Novorapid )和格鲁辛胰岛素(Apidra )的胰岛素类似物与包含羧基官能团的多糖之间的复合物本发明还涉及该复合物在制备胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂使得能够在施用后比胰岛素的类似物的制剂更快地达到胰岛素的血浆水平和/或葡萄糖的减少浓度为600 μ M(100IU/mL)的市场上的快速胰岛素类似物制剂具有10_15分钟的作用延迟和60-90分钟的血糖最低点更特别地，本发明涉及根据本发明的复合物在制备快速胰岛素类似物制剂中的用途本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600 μ M(100IU/mL)左右的浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的作用延迟少于15分钟，和优选地少于 10分钟本发明涉及根据本发明的复合物在制备具有600 μ M(100IU/mL)左右的浓度的胰岛素类似物制剂中的用途，所述胰岛素类似物制剂的血糖最低点少于90分钟，和优选地少于80分钟在一个实施方案中，所述包含羧基官能团的多糖选自占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成的经官能化的多糖，并且在一个实施方案中，所述占多数地由(1，6)类型的糖苷键构成的多糖为包含羧基官能团的经官能化的右旋糖酐所述多糖通过至少一个标注为Wie的苯丙氨酸衍生物进行官能化-所述苯丙氨酸衍生物通过与酸官能团的偶联而嫁接或连接至所述多糖，所述酸官能团为由连接臂R所携带的酸官能团，所述连接臂R通过官能团F而与该多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R与该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生，-F为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团，-R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，并且具有至少一个羧基官能团，-Phe为L-或D-苯丙氨酸衍生物的残基，其从该苯丙氨酸的胺和由基团R所携带的至少一个酸和/或由包含羧基官能团的该多糖所携带的酸之间的偶联而产生根据本发明，所述经官能化的多糖可以符合下面的通式