水飞蓟素的口服微乳剂组合物制作方法

禹钟守, 徐贤珠

2001年10月10日

2000年7月5日

1999年7月5日

韩美药品工业株式会社

A61K47/20GK1316898SQ00801319

蓟素 水飞 乳剂 口服 制作 组合

1.一种用于口服给药的微乳剂组合物，其包括Carduus marianus提取物、水飞蓟素或水飞蓟素衍生物；作为辅助表面活性剂的有机溶剂，表面活性剂；和油2.如权利要求1所述的微乳剂组合物，其中水飞蓟素衍生物是水飞蓟丁、水飞蓟宁和异水飞蓟素3.如权利要求1所述的微乳剂组合物，其中水飞蓟素或者水飞蓟素衍生物辅助表面活性剂表面活性剂油的重量比为1∶1-20∶1-20∶0.5-204.如权利要求1所述的微乳剂组合物，其中辅助表面活性剂选自于以下组中乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、transcutol、glycofurol、二甲基异山梨醇或者它们的混合物5.如权利要求1所述的微乳剂组合物，其中表面活性剂选自于以下组中聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，氧化乙烯-氧化丙烯共聚物，氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物，二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠，磷脂，丙二醇单或二脂肪酸酯，天然植物油甘油三酯和聚亚烷基二醇的转酯化产物，甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油单/二酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，甾醇或其衍生物，以及它们的混合物6.如权利要求1所述的微乳剂组合物，其中油选自于以下组中甘油三脂肪酸酯，甘油单、二或单/二酸酯，脂肪酸和单价醇的酯，天然植物油或动物油，角鲨烯，角鲨烷，油酸，亚油酸，以及它们的混合物

本发明涉及具有更高水飞蓟素(silybin)之生物利用度的口服水飞蓟素组合物，更具体是涉及包含Carduus marianus提取物或水飞蓟素的微乳剂组合物韩国专利申请第96-13361号描述了增加水飞蓟素溶解度的方法，其中将水飞蓟素溶解在聚乙二醇和乙醇的混合物中，然后将所得的溶液添加至聚山梨酯水溶液中，以配制出水飞蓟素溶液但是，该方法的缺陷是，水飞蓟素溶解度的增加仅是有限的，需要使用大量的水溶液韩国专利申请第96-777号公开了水飞蓟素复合制剂，其中使用了单或二糖、纤维素衍生物或1-乙烯基-2-吡咯烷酮作为赋形剂，而且具有比常规制剂高2倍的水飞蓟素生物利用度该制剂可从BugwangMedicine公司以Legaron?140为商品名得到，剂型为胶囊剂但是，上述制剂的制备方法非常复杂，而且水飞蓟素达到的体内生物利用度仍非常有限因此，仍需要研制出一种具有更高的水飞蓟素体内生物利用度的口服水飞蓟素组合物发明简述因此，本发明的目的是提供一种经改进的水飞蓟素口服组合物根据本发明的一个方面，其提供一种用于口服给药的微乳剂组合物，其包含Carduus marianus提取物、水飞蓟素或水飞蓟素衍生物；作为辅助表面活性剂的有机溶剂；表面活性剂；和油发明详细描述本发明的口服组合物为稳定的乳剂形式，并包括作为活性成分的Carduus marianus提取物、水飞蓟素或水飞蓟素衍生物，所述提取物包含大量的水飞蓟素本发明的组合物使水飞蓟素的体内生物利用度水平大大提高，其水平比常规制剂所能达到的高至少4倍水飞蓟素衍生物的代表性例子是水飞蓟丁、水飞蓟宁(silydiamin)和异水飞蓟素市售的Carduus marianus提取物通常包含约30％或更高的水飞蓟素本发明之包含Carduus marianus提取物、水飞蓟素或水飞蓟素衍生物的组合物还包括作为辅助表面活性剂的有机溶剂，该溶剂既是亲水性又是疏水性的辅助表面活性剂有助于将活性成分配制成均匀的乳剂，并在储存时使乳剂保持稳定可在本发明中使用的辅助表面活性剂是乙醇、丙二醇(1,2-二羟基丙烷)、例如分子量为200-600的聚乙二醇、碳酸异丙烯酯(4-甲基-2-氧-1,3-二氧戊环)、transcutol(二乙二醇单乙基醚)、glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)、二甲基异山梨醇(1,43,6-二脱水-2,5-二甲基-D-山梨糖醇)或者它们的混合物，其中优选二甲基异山梨醇本发明的口服组合物还包括表面活性剂，该表面活性剂可促进活性组分在含水介质中的湿润代表性的表面活性剂包括(1)聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油，如聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化蓖麻油(Cremophor?和HCO?,BASF)，(2)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是单或三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸(Tween?,ICI)，(3)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj?,ICI)，(4)氧化乙烯-氧化丙烯共聚物(Pluronic?,BASF)，(5)氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物(Poloxamer?,BASF)，(6)二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠，(7)磷脂，(8)丙二醇单或二脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、和丙二醇辛酸-癸酸二酯(Miglyol?840,Huels)，(9)天然植物油甘油三酯和聚亚烷基二醇的转酯化产物(Labrafil?M,Gattefosse)，(10)甘油单、二或单/二酸酯，如甘油单和二辛酸/癸酸酯(Imwitor?,Huels)，(11)脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈基酯和脱水山梨醇单硬脂基酯(Span?,ICI)，以及(12)甾醇或其衍生物，如胆固醇、植物甾醇(pytosterol)和cytosterol在上述表面活性剂中，优选用于本发明中的是聚氧乙烯甘醇酸化的天然或氢化植物油和聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯本发明的口服组合物还包括与所述辅助表面活性剂和表面活性剂组分相容性的油，以形成稳定的乳剂油的代表性例子包括(1)甘油三脂肪酸酯，优选中等脂肪酸甘油三酯，例如经分馏的椰子油(Miglyol?812N,Huels)；(2)甘油单、二或单/二酸酯，优选甘油单或二油酸酯，(3)脂肪酸和单价醇的酯，优选C8-20脂肪酸和C2-3单价醇的酯，如肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯，(4)天然植物油或动物油，如玉米油、橄榄油、豆油和鱼油，(5)碳水化合物，如角鲨烯和角鲨烷，以及(6)流体形式的游离脂肪酸，如油酸和亚油酸在上述油中，在本发明中优选使用中等脂肪酸甘油三酯、甘油单、二或单/二酸酯以及脂肪酸和单价醇的酯根据本发明，水飞蓟素或者水飞蓟素衍生物辅助表面活性剂表面活性剂油的重量比为1∶1-20∶1-20∶0.5-20，优选为1∶5-15∶5-15∶1-10另外，本发明的组合物还可包括用于口服给药的药物学上可接受的添加剂，如粘度控制剂、芳香剂、抗氧剂和防腐剂本发明组合物可通过均匀混合并溶解所述组分来制备，并在接触水溶液时形成1μm以下的微乳剂本发明的药物组合物可根据任何常规方法配制成各种药物制剂，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、包衣剂、和液体剂例如，可将润滑剂和其他药物添加剂添加在药物组合物，将该混合物处理成粉末或颗粒状，然后将该粉末或颗粒填入硬明胶胶囊中，由此制备硬胶囊剂；将合适的添加剂添加在药物组合物中，然后将该混合物制片，由此可制备片剂；可通过将药物组合物溶解在水中来制备液体剂；以及可通过在糖粒如Non-pareil?(Edward Mendell Co.,UK)上涂敷药物组合物的溶液来制备包衣剂对于成人，水飞蓟素的典型日剂量为约45-180mg，而且可按照单剂量或者多剂量给药如上所述，本发明的组合物使水飞蓟素的体内生物利用度显著提高以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制另外，以下固体在固体混合物中的百分数、液体在液体中的百分数、以及固体在液体中的百分数分别是以wt/wt、vol/vol和wt/vol来表示，除非另有说明实施例1软胶囊的制备使用以下组分制备软胶囊 均匀混合并溶解Carduus marianus提取物和二甲基异山梨醇，然后向其中添加其他组分并溶解接着，将所得混合物填充在软胶囊中，该胶囊是用琥珀酸、明胶、甘油和纯水通过常规方法制备的实施例2软胶囊的制备使用以下组分根据实施例1的方法制备软胶囊 实施例3软胶囊的制备使用以下组分根据实施例1的方法制备软胶囊 实施例4软胶囊的制备使用以下组分根据实施例1的方法制备软胶囊 实施例5软胶囊的制备使用以下组分根据实施例1的方法制备软胶囊 试验例1体内吸收试验为调查包含在本发明制剂中的水飞蓟素的生物利用度，如下对实施例1中的本发明制剂、Legaron?片剂(Bugwang Medicine)和Legaron?140胶囊(Bugwang Medicine)进行体内吸收试验选择体重为约300g的14-15周龄雄性Sprague-Dawly鼠，并禁食48小时，但可随时获得水，然后分为三个组，每个组5只鼠三组鼠分别口服给药实施例1中的本发明制剂、Legaton?片剂和Legaron?140胶囊，剂量为60mg水飞蓟素/kg鼠体重在给药前以及给药后的0.5、1、1.5、4和8小时直接从心脏采集血样，并从中分离血清在各500μl的血清样品中添加50μl的内标溶液(包含2.0μg/ml柚苷配基的甲醇溶液)、900μl的0.5乙酸钠溶液(pH5.0)和100μl的酶溶液(β-葡糖苷酸酶13.48单位/硫酸酯酶4.5单位的0.5M乙酸钠溶液(pH5.0))，在混合5分钟后，使混合物在37℃下保持4小时向其中添加1.5ml的1M碳酸钠(pH8.5)，然后振摇混合物10分钟，接着向其中添加5ml醚，并再振摇所得混合物15分钟，以得到提取物提取物在2000rpm下离心10分钟，然后在氮气氛下于30℃蒸发出4.2ml的溶剂在所得的残留物中添加250μl由甲醇和10mM磷酸二氢钠(50∶50)构成的混合物，然后在以下条件对混合物进行HPLC分析观察到的结果见表1和