专利名称：含有磷脂纳米颗粒形式阿比朵尔的药物组合物的制作方法开发具有高生物可接受性以在给药后达到有机体患处的药品是现代药理学的重点之一。除了其它许多因素，药物的生物可接受性还取决于其溶解度。处于研发阶段的近60%的制剂以及许多已经广泛使用的药物是难溶化合物。众所周知，大多数的药物(包括阿比朵尔)只能缓慢且有限量地渗透通过天然屏障(细胞的生物膜)进入细胞内部。药物要有一定的亲脂性才能透过该屏障。在最近十年中，研究人员对寻找新的生物活性物质、以及对通过开发用于在有机体内传送现有药物并提高其生物可接受性及其特定性能的有效性的系统以寻找改善现有药物的效率的方法这两方面都极其注重。在这方面，磷脂纳米颗粒显示了一个显著的优势，其有效的主要原因在于其尺寸为15 25nm。磷脂颗粒(脂质体和胶团)可生物降解、具有生物惰性并且不会引起过敏反应、抗原性反应或致热反应。与其它颗粒相比，脂质纳米颗粒的表面很容易被修饰以便靶向传递。磷脂纳米颗粒作为胶体药物载体的功效主要归因于能够赋予其很大的有效表面及由此产生高容量的小尺寸，优选15 25nm。正因为其化学结构，磷脂纳米颗粒可以作为可溶或不溶(疏水)于生物液体的药物的载体。包埋于纳米颗粒脂质基质中的药物化合物可获得具有高效率和高生物可接受性且低副作用的新药物纳米形式。与纳米尺寸相结合，其很大的总表面积为此种颗粒与细胞间的反应提供了最佳的条件。此外，纳米尺寸为颗粒嵌入至细胞间隙接触的区域内提供了独特的机会，所述区域在某些点上可为30 50nm。从而，可以将药剂传递至其它药物无法达到的感染区域，例如发炎组织。磷脂纳米颗粒与脂蛋白几乎相同的尺寸连同其普通的表面模式一起也为它们之间的反应提供了最佳条件。具体地，通过药物运输的磷脂颗粒被掺入至血浆脂蛋白和脂质运输蛋白的系统中，从而，亲脂性药物分子可与磷脂一起被运送到脂蛋白颗粒中。现有技术出版物描述了一种由磷脂稳定的快速分散固体剂型的分散微粒，其由被表面改性剂(例如，磷脂)稳定了其表面的纳米级或微米级固体颗粒形式的水不溶性化合物组成，所述微粒被分散于增容基质中(俄罗斯专利No. 2233654)。由此产生的颗粒的大小为 0. 66 10. 6 μ m(660 IOOOOnm)。一种用于生产不溶或难溶于水的有机药物活性化合物的亚微颗粒的现有技术方法包括将该化合物溶解于与水混合的第一溶剂，将该溶液与第二溶剂混合，向其中加入磷脂酰胆碱，将其均质化，或在回流流体中将所得到的预悬浊液均质化，或对其进行超声处理(俄罗斯专利No. 2272616)。由此产生的颗粒的大小为0. 1 2. 46 μ m(100 2500nm)。欧洲专利EP 0556394 Al公开了一种基于精制豆油和精制蛋磷脂酰胆碱来生产用于传递药物的冻干制剂的方法。该制剂易溶于水，形成大小为10 IOOnm的颗粒，并且为脂肪乳化液。知名的抗病毒药物阿比朵尔的化学名称为6_溴-5-羟基-1-甲基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物，其化学式为=C22H25Br N2O3S ·Η(Π (俄罗斯药品注册。医药百科全书，第7版，2000，95页)。阿比朵尔是一种微绿_白色至微绿_浅黄色的结晶粉末。实际中其不溶于水。阿比朵尔专门抑制甲型流感病毒和乙型流感病毒。其通过抑制病毒与细胞接触时病毒的脂质膜与细胞膜的合并来展现其抗病毒效果。其抗流感的疗效在于减轻中毒症状、 降低卡他现象的强度、缩短发烧时间和疾病的总持续时间。其可防止流感并发症的发作、降低慢性疾病的发作频率、并恢复正常的免疫指标。当内服使用时，其经由胃肠道消化后传输到器官和组织中。其在血液中的Cmax在 1. 2小时内达到50mg剂量，1. 5小时内达到IOOmg剂量，其 /2为约17小时。其保持不变地随尿液和粪便排出。
本发明的目的是开发一种非脂肪性磷脂阿比朵尔组合物，其脂质体胶团颗粒的平均直径为8 25nm，毒性低，能够长期储存并且在有机体中能够以高的生物可接受速率传输药物制剂。本发明的目的是通过使用具有尺寸为8 25nm的磷脂纳米颗粒形式的磷脂阿比朵尔组合物来实现的，所述组合物包含磷脂酰胆碱、麦芽糖和阿比朵尔，各组分的比例(质量％)如下磷脂酰胆碱20 43麦芽糖55 78阿比朵尔2 8本发明中使用的磷脂酰胆碱是高度精制植物大豆磷脂的主要组分，在高度精制植物大豆磷脂中含有至少73 95质量％的磷脂酰胆碱。其可含有可接受量的其它磷脂组分 (多至4质量％的溶血磷脂酰胆碱和微量的其它磷脂)。该组合物含有作为辅助的药理上可接受物质的麦芽糖以生成在溶于水后能够完全恢复其结构(特别是，颗粒尺寸)的冻干产物。根据本发明，所述的组合物适于生产含有阿比朵尔的药物制剂，其与原始药物相比具有更好的生物可接受性。图1说明了在实验中对大鼠进行制剂的口服给药(剂量25mg/kg)后，包含于磷脂纳米颗粒中的阿比朵尔(NF阿比朵尔)的药代动力学以及阿比朵尔的药代动力学。图2所示为每天以阿比朵尔剂量25mg/kg和40mg/kg体重给药阿比朵尔和NF阿比朵尔的小鼠组以及对照小鼠组的动物平均寿命。4图3 (a)和图3 (b)所示为第6天(a)和第15天(b)的预防死亡率程度百分比(该天存活动物数量与该组中动物数量的比值)。图4所示为注射后实验组中动物平均体重的变化。

5.测量该制剂中颗粒的尺寸。6.用高效液相色谱法分析所生产制剂中阿比朵尔的含量。7.将制剂倒入IOml的小瓶中并进行冻干。8.将IOml小瓶中的内容物溶解并测定通过冻干粉剂溶解所获得的颗粒尺寸。9.测量在4°C储存一天、两天和一个星期后的溶解制剂的颗粒尺寸。结果在Beckman NS测试仪中对粒度的分析(参见表1)显示96%以上的颗粒尺寸为 (9. 1 士 1.0)nm。从磷脂分子的尺寸(脂肪酸拖尾的长度)来判断，所获得的颗粒为胶束。在 4°C经过一星期的储存，溶解制剂的粒度未变。表1 作为纳米磷脂颗粒一部分而制备的阿比朵尔颗粒的尺寸分布


本发明涉及药物学和药理学领域，并涉及包含基于植物磷脂并含有抗病毒药物阿比朵尔的纳米颗粒的可稳定存储的组合物。本发明的目的是开发一种阿比朵尔的非脂肪性磷脂组合物，其中胶团和脂质体颗粒的平均直径为8～25nm，且其毒性低、能够长其储存并且在体中能够传输药物制剂并确保其高的生物可接受性。该目的是通过尺寸为8～25nm的磷脂纳米颗粒形式的阿比朵尔的磷脂组合物来实现的，所述组合物包含磷脂酰胆碱、麦芽糖和阿比朵尔，各组分的比例如下20～43质量％的磷脂酰胆碱、55～78质量％麦芽糖和2～8质量％的阿比朵尔。