专利名称：一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用的制作方法卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xeloda”， 1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。卡培他滨的化学名为5 ‘-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷，其化学结构式如下卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒类制剂，具有不同于传统化疗药物的独特药理机制，在口服后刚进入体内时，其本身无细胞毒性，随血液达到肝脏并经过一系列转化作用，可生成有效的代谢产物。目前已有卡培他滨薄膜包衣片上市，且中国专利文献(申请号为200710048137.4)公开了一种卡培他滨口服缓控释制剂及其制备方法，中国专利文献(申请号为200780036204.9)公开了一种卡培他滨儿科片剂。由于卡培他滨具有相对低的堆密度，这一性质使其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度理想的片剂。另外卡培他滨具有静电，主药所占比重又太大，原料和辅料结合不牢固，能粘着于压片机冲头和模具的表面，即使是采用湿法制粒，制得的颗粒往往流动性也很差，导致片重差异较大，且在压片过程中容易产生粘片现象，影响压片的顺利进行。因此现有技术大都在处方中加入了大量的可压性较好的辅料，以起到稀释卡培他滨原料，同时采用湿法制粒工艺，改善物料流动性，解决压片困难的情况。此举确实能有效改善上述问题，但同时也带来了下列的弊端1.增加了片剂重量。通常口服片剂重量超过800mg，会导致吞咽困难，患者服用不方便，尤其是儿童。2.由于在处方中加大了辅料的用量，也无形中增加了生产成本。因此，有必要探索一种卡培他滨药物组合物，以解决颗粒的流动性和可压性以及粘冲问题；减少安全隐患，保证产品质量，简化生产工艺，降低生产成本，并适合工业化生产要求。4技术方案针对现有技术所存在的上述缺陷问题，本发明提供一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，以解决卡培他滨颗粒的流动性和可压性以及粘冲问题，减少安全隐患，保证产品质量，简化生产工艺，降低生产成本，满足工业化生产要求。本发明所述的一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由平均粒径为100 200 μ m的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。作为优选方案，所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为50 90%，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为50 10%。作为进一步优选方案，所述的组合物中，卡培他滨的重量百分比为75 85%，药学上可接受的赋形剂的重量百分比为25 15%。所述的药学上可接受的赋形剂包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的任意一种或二种以上的组合物。所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中，含有重量百分比为1 10% (优选3 6%)的崩解剂。所述的崩解剂推荐为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任意一种或二种以上的混合物；优选为交联羧甲基纤维素钠。所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物中不含有表面活性剂。作为最优方案，所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由以下组分按如下重量百分比组成卡培他滨60~90%微晶纤维素1~10%乳糖2~20%交联羧甲基纤维素钠1~10%
硬脂酸镁0.5~3%上述组分的重量百分比之和为100%;所述卡培他滨的平均粒径为100 200 μ m。作为进一步最优方案，所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，由以下组分按如下重量百分比组成
卡培他滨75~85%
微晶纤维素1.5~6.5%
乳糖5~10%
交联羧甲基纤维素钠3~6%
硬脂酸镁1~3%上述组分的重量百分比之和为100%;所述卡培他滨的平均粒径为100 150 μ m。本发明中所述的平均粒径为100 200 μ m范围的卡培他滨，可通过如下处理步骤
获得
a)将卡培他滨原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0 5°C，离心分离，过滤，干燥，即得。所述的卡培他滨原料为任意已知的晶型或无定形产品。所述的有机溶剂为能够溶解卡培他滨的低沸点有机溶剂，可选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇等有机溶剂中的任意一种或二种以上的混合溶剂，优选为乙酸丁酯。步骤a)中的卡培他滨原料与有机溶剂的配比为lg卡培他滨原料用3 40ml有机溶剂。步骤b)中的减压蒸馏温度推荐为10 40°C，优选为20 33°C。步骤c)中的正庚烷用量优选为步骤a)所用的有机溶剂的1 2倍体积。步骤c)中的搅拌混合时间推荐为0. 5 10小时，优选为3 5小时。步骤c)中的正庚烷优选滴加方式加入。步骤d)中的干燥优选室温真空干燥。本发明所述的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制备，尤其可用于卡培他滨各种片剂(包括普通片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓控释片剂等)的制备。与现有技术相比，本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺，且所制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求，保证了制剂的质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。

用Malvem激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪测得平均粒径为 150 μ m0实施例3在IOOOml装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的四口烧瓶中，加入卡培他滨粗品 (50g，以干重计)和乙酸丁酯GOOml)，搅拌至完全溶解，得到澄清溶液。将该澄清溶液在30°C、-0. OSMPa条件下进行减压蒸馏，直至溶液变得稍浑浊。在30°C将400ml的正庚烷用6小时滴加到上述浑浊溶液中，得到悬浮液，继续保温搅拌1小时，然后缓慢降温至0 5°C。离心分离，过滤，室温真空干燥，得到49g干品。用Malvern激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪测得平均粒径为 200 μ m0实施例4按表1所示的配方制备卡培他滨药用组合物。表

本发明公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用。所述的组合物是由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制备，尤其是片剂的制备。与现有技术相比，本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，静电作用明显减弱，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺，且所制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求，保证了制剂的质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。