专利名称：用于天然结合型雌激素混合物压片的预制剂的制作方法 在去除不希望的伴随物质如尿素和特别是甲酚与HPMF时，通常从PMU中获得提取物，该提取物以溶解的形式(提取液)含有来自妊娠牝马尿(PMU)的结合型雌激素。在此，较新的方法是通过结合型雌激素混合物的固相提取来从妊娠牝马尿中获得该结合型雌激素(CE)的天然混合物，例如在RP-硅胶(WO 98/08525)或者半极性尤其是非离子型半极性聚合物吸附树脂(WO 98/08526)之上。虽然可以用有效且快速的方式的这种方法从PMU中去除不希望的伴随物质，并可以获得具有良好质量的CE的水性提取物，但是由于来源、贮存、运输和可能的预处理，作为用于获得CE的天然起始材料的PMU受到本身不同的天然质量的影响，提取物中CE的浓度在一定程度上、不可避免地有所变化。由含CE提取液制备结合型牝马雌激素天然混合物的药物学制剂时，必须保障制剂在质量和剂量上的稳定性。因此，与PMU起始材料的产量和质量相伴出现的、在用于制备药物制剂的提取物中的结合性雌激素含量的天然变化必须通过合适的盖伦氏处理方法加以平衡，从而为进一步的盖伦氏处理提供一致的质量可以制备好具有一致的质量和所规定的规格的材料。因此迫切需要合适的改良方法通过加工处理PMU所获得的含CE水溶性提取液用于尽可能地对产物温和地转化为固态盖伦式预制剂，该预制剂以所规定的形态和浓度以及均质分布地含有结合型牝马雌激素天然混合物作为活性成分，并且可以作为含活性物质的固态制药学原材料(“干提取物”)以简单方式应用于进一步盖伦式处理成固态剂型，例如压片或直接压片。结合型牝马雌激素天然混合物由此必须具有一定形态，能保障其激素成分的化学稳定性，即混合物中所获得的结合型雌激素的化学稳定性，使激素成分能够处理成固态盖伦式剂型例如片剂。
因此本发明的任务是，提供一种固态的、能自由流动的制药学原材料(干提取物)，作为将含CE药剂盖伦式处理成固态剂型(例如压片或直接压片)的起始材料，其中为盖伦式处理所提供的原材料含有来源于妊娠牝马尿液获取的结合型牝马雌激素天然混合物作为活性成分，其附于制药学载体物质之上具有所规定的形态和均质分布、以及所规定的标准化的活性物质含量。现在令人惊异地发现，通过处理由PMU获取的含有天然结合型牝马雌激素混合物(CE)的水溶性提取液，可以作为活性物质以简单的方式、以均质的分布和所规定的标准化的浓度，涂布到在流化床中流化的固态制药学载体物质上，在此以所规定的形态产生经活性物质涂布的微粒，即所述结合型牝马雌激素天然混合物非常稳定地结合在固态形式中。这种制药学预制剂可以高质量的固态的自由流动的粉末状和/或颗粒状的干提取物，非常方便地进一步盖伦式处理成固态药物制剂，特别是压片或直接压片成固态药物制剂。本发明因此涉及可以固态、可自由流动的干提取物形式的制药学预制剂用于压片，其特征为(a)每单位量的载体材料所规定的、标准化的天然结合型马雌激素混合物的活性物质成分(相对于主要激素成分)，其中(b)活性物质成分通过由水溶液喷涂至粉末和/或颗粒状药用载体物质之上并干燥而进行涂覆，药用载体物质选自微晶纤维素或者微晶纤维素与乳糖的混合物。结合型马雌激素为不同结合形式的雌激素的混合物，这些雌激素是从妊娠牝马尿中获得的。两个基本的主要成分为雌激素硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠。第三个重要成分为17-α-二氢马烯雌酮硫酸盐。此外，17-α-雌二醇硫酸钠和17-β-二氢马烯雌酮硫酸钠也是重要的。结合型雌激素(CE)通常含有52.5-61.5重量％的雌激素硫酸钠、22.5-30.5重量％的马烯雌酮硫酸钠、13.5-19.5重量％的17-α-二氢马烯雌酮硫酸钠、2.5-9.5重量％的17-α-雌二醇硫酸钠和0.5-4重量％的17-β-二氢马烯雌酮硫酸钠。雌激素硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠总比例通常在79.5-88重量％的范围之间。游离型雌激素如雌酮、马烯雌酮和17-α-二氢马烯雌酮的总含量通常总计不超过1.3重量％。前述的百分数标明涉及所谓的“标记含量”，其通常可以根据欧洲药典2001或者类似于USP(美国药典)而通过气相色谱特性曲线并与参考溶液相对照来确定和计算。
天然结合型马雌激素混合物中含有的激素的活性物质含量通常标准化至主要激素成分，其中于一般情况下将其换算为三种主要成分雌酮、马烯雌酮和17-α-二氢马烯雌酮的总和，有时也可将其换算为这三种主要成分和附加地还有17-α-雌二醇与17-β-二氢马烯雌酮的总和(各结合型激素和游离型激素)。
在本发明的合适的实施方案中，药物预制剂以此为特征，即若计算成来自妊娠牝马尿的含有天然结合型马雌激素混合物的提取物的干物质(TS)(总激素含量包括游离型雌激素和其它的固体物质)，则活性物质含量相对于预制剂中药用载体物质的用量而言在0.25-0.70克TS/g载体物质的范围之间，优选在0.28-0.64克TS/g载体物质的范围之间。
相对于预制剂中药用载体物质的量，将药物预制剂的活性物质含量(总激素含量包括游离型雌激素)计算为天然马结合型雌激素(CE)混合物的含量，由此活性物质含量在35-100毫克CE/g载体物质的范围之间，优选在43-90毫克CE/g载体物质的范围之间。
在通过将CE活性物质成分由水溶液喷涂至选自微晶纤维素的粉末和/或颗粒状药用载体物质之上，或者喷涂至至少一种这样的微晶纤维素与乳糖的混合物之上进行的干燥之后，所获得的药物预制剂由于制备限制可能仍具有微小比例的剩余湿度。在此，剩余湿度的比例通常在所使用的干燥方法中通常的最大值的范围内。因此，相对于作为100重量％的全部预制剂(换算为干物质的活性物质含量、药用载体物质和考虑了剩余湿度部分的总和)，药物预制剂中的剩余湿度特别地最大为约3.0重量％，优选地最大为约1.0重量％。
将根据本发明的药物预制剂的活性物质含量计算为总激素含量(所有结合型与游离型激素的总和)，由此活性物质含量在每克药用载体物质含有约35-100毫克的范围之间，优选在每克药用载体物质含有约43-90毫克的范围之间。
根据本发明的药物预制剂的合适实施形式以此为特征，即在活性物质成分中以下列比例含有结合型激素(各以硫酸酯的钠盐形式)，特别是结合型主要激素52.5-61.5％的雌酮、22.5-30.5％的马烯雌酮、13.5-19.5％的17-α-二氢马烯雌酮、2.5-9.5％的雌二醇、0.5-4.0％的17-β-二氢马烯雌酮。
此外，在根据本发明的药物预制剂的一个有利变化形式中，预制剂中的雌激素总分额在最大每克药用载体物质约2-3毫克的范围之间。在预制剂的活性物质含量中的游离型激素的分额优选地相对于激素总含量(所有结合型与游离型激素的总和)低于5重量％。分别依照用于制备根据本发明的药物预制剂而使用的含有激素的水溶性提取物的加工，相对于总激素含量的游离型激素比例也可以明显地低于此，例如低于2重量％。
现在令人惊讶地表明，通过采用流化床技术将从PMu中获得的CE溶液提取物喷涂至某些药用载体物质之上，例如微晶纤维素或者这种微晶纤维素与乳糖的混合物，结合型激素可以均匀地涂覆在这些载体物质上，并由此获得的固体的、能流动的干提取物有利地适合于制备固体盖伦氏形式例如片剂。特别地，根据本发明的药物预制剂以干提取物的形式均匀地分配和压制进片剂之中，优选为基质片剂，在此可以获得预期的释放特性。在此也令人惊讶地表明，通过依照载体物质或载体物质混合物的水溶性来选择药用载体物质，可以有利地影响经压制而存在于基质片剂之中的结合型激素的释放速度。在此，药用载体物质或者载体混合物的类型和组成，例如微晶纤维素和乳糖的类型和特性，特别有利地影响活性物质颗粒的粒度和孔隙度以及粒度分布，有利地影响所获得的药物预制剂可压制性的质量，并随后影响结合型激素从借助这种药物预制剂制备出的基质片剂中的释放特性。另外，除了前述的选择出的药用载体物质或者载体物质混合物之外，在根本发明的药物预制剂之中也可以微小的量存在微量的其它常用的成片辅助剂或者稳定剂，由此，能够对于在药物预制剂或者由其制备出的固体药物制剂(如片剂，特别是基质片剂)中激素的释放特性及其稳定性产生进一步的影响。这样的成片辅助剂为例如填充剂、崩解剂、分裂促进剂或分裂加速剂、干粘剂、干燥剂或吸收剂、滑移剂(例如流动性调节剂、润滑剂或脱模剂)。
这些作为实例所述的成片辅助剂或者还有其它对于专业人员而言熟知的和通常在片剂制备中使用的佐剂可以最多以这样的含量混合到根据本发明的预制剂之中，即它们也以这样的含量存在于制备好的基质片剂中。
根据本发明的预制剂对于产生结合型马雌激素天然混合物的固体盖伦氏形式(特别是例如片剂或者优选为基质片剂)的有效可用性形成在制备用于治疗性地或者预防性地施用于患者的真正固体盖伦氏形式中的一个重要部分步骤，并且其除了其它因素之外也基于所选择的粉末和/或颗粒状药用载体物质的类型，这些药用载体物质即特别为选自微晶纤维素的药用载体物质和可选择地在与微晶纤维素的混合物中使用的乳糖。如果在根据本发明的药物预制剂中的药用载体物质是微晶纤维素，这些微晶纤维素可以是单一类型的微晶纤维素，或者也可以是不同类型微晶纤维素的混合物。本发明的另一个变化形式含有微晶纤维素与乳糖的混合物，其各自以粉末和/或颗粒的形式存在。在根据本发明的预制剂的一个变化形式中，于作为载体物质存在的微晶纤维素与乳糖的混合物之中，其混合比例可以在宽的范围内变化，但是在此应当合适地注意到微晶纤维素的用量不低于60重量％，优选地不低于80重量％，而乳糖的含量不高于40重量％，优选地不高于20重量％。如果微晶纤维素与乳糖的重量比在8∶2-6∶4的范围之间，优选在7.5∶2.5-6.5∶3.5的范围之间，那么这就给出了微晶纤维素与乳糖的合适比例。在一个根据本发明的预制剂的实施案例中，微晶纤维素与乳糖的混合比例总计为约7∶3的重量比。
微晶纤维素以不同规格的作为药用基本材料而商购可得，例如作为Avicel?(例如Lehmann & Voss合伙公司，汉堡，德国)，特别是作为Avicel?-类型PH 101、PH 102、PH 102 SCG或PH 103。作为Avicel?而商购可得的用于药物目的微晶纤维素通常具有下述的一般规格水含量低于5重量％(类型PH 103低于3重量％)；灰份低于10；折射率为1.55；pH(分散)5.5-7.0；对于下列类型的平均粒度类型PH 101 PH 102PH 102 SCGPH 10350μm100μm130μm50μm和如下的粒度分布类型PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103250μm ＜1％ ＜8％＜8％＜1％150μm ＞23％
75μm ＜30％ ＞45％ ＞63％ ＜30％。
另外的、根据本发明可使用的、商购可得的用于药物目的微晶纤维素以商品名Vivapur?例如以类型Vivapur?101或Vivapur?12销售(例如J.Rettenmaier & S?hne有限责任和合伙公司，Rosenberg，德国)，。Vivapur?101通常具有例如下列的一般规格干燥损失最大为6重量％；聚合度(同一性)＜350；堆比重为0.26-0.32g/ml；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；筛分分析(空气射流筛上的剩余物)＞250μm的最多为1重量％，＞75μm的最多为3 0重量％，＞32μm的至少为50重量％；pH为5.0-7.0；硫酸盐灰份最多为0.05重量％。Vivapur?12通常具有例如下列的一般规格干燥损失最大为6重量％；堆比重为约0.35g/ml；夯实体积为约1.9ml/g；平均粒度为160μm；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；筛分分析(空气射流筛上的剩余物)400μm的最多为1重量％，160μm的最多为50重量％，50μm的至少为70重量％。
乳糖同样可作为药用基本材料以白色的、经筛选的、结晶的、无气味的、在水中易溶和在乙醇中实际上不溶的粉末形式而商购可得，例如作为Capsulac?(Meggle公司)，特别是作为Capsulac?60或者Capsulac?200。作为Capsulac?60商购可得的用于药用目的的乳糖通常具有下列规格酸或碱反应性物质最多为0.4 ml0.1n氢氧化钠溶液；比旋光为54.4°-55.9°；水(DAB)为4.5-5.5重量％；干燥损失最大为0.5重量％；硫酸盐灰份最多为0.1重量％；灼烧残渣最多为0.1重量％；粒度分布(振动筛分，25克，10分钟)＜100μm的最多为10重量％，＜630μm的至少为97重量％。作为Capsulac?200(类型EP D 80)商购可得的用于药用目的的乳糖通常具有下列规格酸或碱反应性物质最多为0.19ml0.1n氢氧化钠溶液；比旋光为55.4°；总水含量为5.39重量％；干燥损失为0.17重量％；硫酸盐灰份为0.04重量％；灼烧残渣为0.04重量％；粒度分布(空气射流筛分，10克，2分钟)＜32μm的为45-75重量％，＜100μm的至少为90重量％。
在合适的实施方案中，根据本发明的预制剂可以用其它参数来表征，例如粒度分布、平均粒度、颗粒的孔隙度、平均堆重量(堆比重)和/或散装体积。
合适的根据本发明的药物预制剂具有例如在1.8-3.0ml/g的范围内的平均散装体积。根据本发明的药物预制剂的平均堆重量(堆比重)例如在0.3-0.6g/ml的范围内。在另一个可替代形式中，根据本发明的药物预制剂以此为特征，即各相对于作为100重量％的筛分级份的总和，预制剂具有通过筛分分析而以依赖于筛孔宽度的用百分比表示的过筛总量来表征的粒度分布，即当筛孔宽度为500μm时通过100重量％的颗粒，当筛孔宽度为250μm时通过至少98重量％的颗粒，当筛孔宽度为160μm时通过约65-99.5重量％的颗粒，当筛孔宽度为125μm时通过约35-87重量％的颗粒，当筛孔宽度为63μm时通过低于23重量％的细小部分。作为另一种选择，根据本发明的药物预制剂以此为特征，即各相对于作为100重量％的筛分级份的总和，预制剂具有通过筛分分析并依赖于筛孔宽度来表征的粒度分布，即约0.15-最多2重量％的颗粒大于250μm的筛孔宽度，约3-31重量％的颗粒大于160μm的筛孔宽度，约8-36重量％的颗粒大于125μm的筛孔宽度，和颗粒的细小部分在筛孔宽度为63μm时为约3-最多23重量％。根据本发明的药物预制剂的平均粒度合适地在50-250μm的范围内，优选地在75-150μm的范围内。
本发明此外还涉及用于制备前述的根据本发明的干提取物的方法，该干提取物来自结合型马雌激素天然混合物，特别是来自从妊娠牝马尿中获得的结合型雌激素的混合物，在此通过这些干提取物可制备结合型雌激素天然混合物的药物预制剂，这些药物预制剂适用于制备例如用来制备片剂的固体盖伦氏形式，特别是如果希望也可用于直接成片剂过程。本发明的方法以固体的、能流动的并具有上文对于成片剂过程而规定的特性的干提取物的形式来制备根据本发明的药物预制剂，其特征在于，即将含有天然结合型马雌激素混合物作为活性物质的水溶液以这样的用量喷涂于在流化床装置中流体化的粉末和/或颗粒状药用载体物质之上，这些药用载体物质选自微晶纤维素或者微晶纤维素与乳糖的混合物，这样的用量相当于在药物预制剂中按希望规定的、(相对于主要激素成分)标准化的活性物质含量，并将所获得的含有活性物质的颗粒进行干燥。
在所述方法中可使用的微晶纤维素类型和乳糖类型已经在上文与根据本发明的药物预制剂一起进行了的描述。
对于根据本发明的方法可以使用在较宽的范围内变化CE浓度的作为含有CE的从任意来源的PMU中获得的水溶性提取物，这些提取物可以通过上文对于PMU方面的现有技术所描述的处理方法来获得，特别是通过在WO 98/08526中描述的或者类似的方法并使用半极性优选为非离子型半极性吸附树脂。根据CE的浓度和任选地根据残留在该提取物中的伴随物质的浓度，该水性提取物可以通过进一步去除溶剂来进行浓缩，或者通过进一步添加水或可与水混合的有机溶剂如低级脂肪醇，调整至在应用用于制备所用干提取物的本方法时所希望的活性物质含量。
因此在用于根据本发明的方法的一个变化形式中，含有所用活性物质的水溶液除了水之外还含有其它的可与水混合的有机溶剂，特别是还含有一种或多种低级脂肪醇作为附加的溶剂。合适的低级脂肪醇特别为具有1-4个碳原子的低级脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或n-丁醇。优选的为甲醇、乙醇或异丙醇。这些有机溶剂特别是醇也可以相互的混合物形式作为水溶液的附加溶剂来添加。在水溶液中，可与水混合的有机溶剂部分特别是醇部分的含量可以在一定的范围内，正如在WO 98/08526中描述为合适的含量。其它的任选地合适的可与水混合的溶剂酮或者水溶性的醚同样在WO 98/08526中进行了描述。
在根据本发明的方法中使用含有活性物质的水溶液即CE提取物溶液或浓缩液当然是优选的，其为尽可能不含有机溶剂的、对于盖伦氏的进一步加工合适的CE水溶液，即基本上为水性的CE溶液，或者尽可能不含有机溶剂的CE浓缩液。在此，结合型雌激素天然混合物的纯水溶液或浓缩液是非常优选的。
根据本发明的方法的适宜的实施变化形式以此为特征，即所使用的水溶液以天然马结合型雌激素混合物的干物质计算的活性物质含量(总激素含量包括游离型雌激素和其它的固体物质)，其相对于作为100重量％的水溶液而言在约3.5-20重量％的范围内。相对于作为100重量％的水溶液而言，计算成结合型马雌激素天然混合物的干物质的水溶液中的活性物质含量优选地在约3.5-14.5重量％的范围内。如果将在方法中所使用的水溶液的活性物质含量计算为总激素含量(包括游离型雌激素)，所使用的水溶液则具有这样的活性物质含量，即活性物质含量在每克水溶液含有10-100毫克的范围内，优选地在每克水溶液含有10-40毫克的范围内。
如果在根据本发明的方法中使用浓缩液作为水溶液，浓缩液则合适地具有以天然结合型马雌激素混合物的干物质计算的活性物质含量(总激素含量包括游离型雌激素和其它的固体物质)，即活性物质含量相对于作为100重量％的浓缩液而言在大于20重量％的范围内。如果将在方法中所使用的水浓缩液的活性物质含量计算为天然马结合型雌激素(CE)混合物的总激素含量(包括游离型雌激素)，因此所使用的浓缩液合适地具有这样的活性物质含量，即活性物质含量大于每克浓缩液(100重量％)含有40毫克。
在根据本发明的方法中使用水溶液是合适的，在该水溶液中总激素含量(包括游离型雌激素)相对于作为100重量％的于水溶液中含有的干物质而言在18-31重量％的范围内。
所述根据本发明的方法用于制备根据本发明的结合型雌激素天然混合物的干提取物或者预制剂，特别是从妊娠牝马尿中获得的结合型雌激素的混合物的干提取物或者预制剂，其可以在本身任意的、常规的流化床干燥装置特别是在制药业中使用的流化床干燥装置之中进行。合适的流化床装置例如为流化床装置“Strea I”。在根据本发明的方法中，将粉末或颗粒形式的药用载体物质例如结晶纤维素或结晶纤维素与乳糖的混合物以预先计算出的制备量放置于流化床装置中，并借助于空气流进行流体化。随后将含有结合型雌激素天然混合物作为活性物质的水溶液以相当于在预制剂中所希望的活性物质含量的用量喷涂至载体物质之上，并将获得的含有活性物质的颗粒进行干燥。
所述方法在此既可以连续的方式也可以不连续的方式在加料工厂中实施，以及除了所用载体物质的类型和用量之外或者说除了所用水溶液的类型、用量和活性物质含量之外，所述方法另外还可以通过下列对于流化床技术方面的专业人员熟知的操作参数来加以控制，例如进气和出气温度、供给和排出空气流的量、水溶液喷涂的速度，以及当采用连续的实施方式时也可通过固体物质输入和产物输出的速度或者说产物在流化床装置中的停留时间来调节。
根据本发明的方法的一个适宜的变化形式中，例如依靠出气温度调节的在流化床装置中流体化的预制剂-产物的温度在25-60℃的范围内，优选在45-55℃的范围内。根据本发明的方法的一个实施例中，依靠出气温度调节的在流化床装置中流体化的预制剂-产物的温度在约45-55℃左右。
根据本发明的方法的一个适宜的变化形式中，例如通过相对出气湿度调节的流化床装置中的过程湿度在50-80％r.h.(r.h.＝相对湿度)的范围内。
在根据本发明的方法的一个适宜的变化形式中，例如将含有所用活性物质的水溶液以20-50g/min的喷涂速度喷涂至在流化床装置中流体化的粉末和/或颗粒状药用载体物质之上。
在制备根据本发明的结合型雌激素天然混合物的干提取物或者预制剂，特别是从妊娠牝马尿中获得的结合型雌激素的混合物的干提取物或者预制剂，在合适的实施变化形式中使用粉末和/或颗粒形式的载体物质，这些载体物质以特定的颗粒特性为特征，因此其可以用于有针对性地控制干提取物产物或者预制剂产物的颗粒特性。与对于表征以此为基础制备出的干提取物产物或者预制剂产物时一样，下列参数可用作为对于所用粉末或者颗粒形式的载体物质的颗粒特性合适的参数，例如粒度分布、平均粒度、颗粒的孔隙度或者平均堆重量，以及专业人员在实际情况中认为合适的其它参数。然后提供几个这些颗粒参数的合适范围以便有所指向。
在根据本发明的方法的一个有利变化形式中，使用粉末和/或颗粒状药用载体物质特别是微晶纤维素，各相对于作为100重量％的筛分级份的总和而言，该药用载体物质具有通过筛分分析而以依赖于筛孔宽度的用百分比表示的过筛总量来表征的粒度分布，即当筛孔宽度为500μm时通过100重量％的颗粒，当筛孔宽度为250μm时通过至少99重量％的颗粒，当筛孔宽度为160μm时通过约85-95重量％的颗粒，当筛孔宽度为125μm时通过约70-80重量％的颗粒，当筛孔宽度为63μm时通过约50重量％以内的细小部分。特别合适的在根据本发明的方法使用的粉末和/或颗粒状药用载体物质(特别是微晶纤维素)在此具有50-130μm的平均粒度。在根据本发明的方法中使用的粉末和/或颗粒状药用载体物质(特别是微晶纤维素)例如具有约25-35g/ml的堆重量(堆比重)。此外，在根据本发明的方法中使用的粉末和/或颗粒状药用载体物质(特别是微晶纤维素)以此为特征，即水含量(干燥损失)总计为最大约6重量％。
根据本发明的方法，以有利的方式制备用于制备药物的起始材料，该药物含有来自PMU的结合型雌激素天然混合物作为活性成分，该起始材料适合作为具有突出品质的干提取物或者预制剂，这种品质有利于通过直接成片剂过程来进一步加工。
根据本发明的方法和根据本发明的预制剂具有一系列的优点，特别是相对于其它的方法时。可以对于具有很小激素浓度的含有CE的水性提取物进行加工。与在对所述含有CE的提取物进行常规的喷涂干燥时所观察到的相反，根据本发明的方法在流化床中不会观察到不希望的粘附现象，例如粘附在喷嘴上。根据本发明的方法所使用的水性提取物中的宝贵激素组分的热负荷在流化床中是非常小的。含有CE的水性提取物的粘附特性(如成团性)比在其它干燥方法(如单罐技术)中会造成更少的负担。相对于在真空干燥器中的操作方法等等，根据本发明的方法是可连续进行的方法，而且其(既在连续的也在不连续的操作方式中)允许更大液体量的涂层而不会有过多的湿度。在根据本发明的方法中，不仅关于激素浓度而且关于伴随物质浓度而对于提取物的较大的多样性进行处理。由此，根据本发明的方法可以非常好地解决由于PMU起始材料的天然变化而造成的在使用大型机器的技术实践中有待克服的问题。现已表明，通过在流化床技术的帮助下将激素浓缩液喷涂至根据本发明所使用的载体物质之上，例如微晶纤维素或者任选地为微晶纤维素与乳糖的混合物，可以将结合型雌激素均匀地涂覆在载体物质之上。根据本发明的方法制备出的并以固体的、能流动的干提取物的形式存在的预制剂是非常稳定的粉末或者颗粒形式的含有激素的产物，其可以令人惊讶的良好方式均匀地分配和压制进基质片剂之中。因此，这就使得能够从根据本发明的药物预制剂以简单的方式制造出具有所希望的释放特性的基质片剂。

以下实施例能进一步说明本发明，但其范围并非局限于此。
实施例实施例1在流化床装置中干燥或者制备具有含激素的活性物质的预制剂，以及激素总结表进行一系列的试验，其目的是通过干燥来自妊娠牝马的尿浓缩液而产生出含有激素的活性物质。在此，必须使用具有这样的形式的结合型激素，即其可保证激素的化学稳定性并使激素能够被加工进片剂中。使用从亚洲的收集活动中获得的尿浓缩液(浓缩的妊娠牝马尿(＝PMU)的水溶液)，并用其干物质的量和激素浓度来表征。该尿浓缩液在使用之前先根据WO 98/08526的方法加工，以便去除不希望的伴随物质如尿素、HPMF和甲酚。
在这些试验中表明，通过采用流化床技术将激素浓缩液喷涂在载体物质如微晶纤维素或者微晶纤维素与乳糖的混合物之上，可以将结合型激素均匀地涂覆在佐剂之上。
将从收集活动中制备得到的尿浓缩液喷涂在微晶纤维素或者微晶纤维素与乳糖的混合物之上，由此将激素涂覆在载体或者载体物质混合物之上。该过程在流化床成粒机中进行。活性物质颗粒的粒度和孔隙度通过进气和出气温度以及喷涂速度调节。用于该过程的参数有，产物温度(根据出气温度调节)调整至25-55℃，以及过程湿度(通过相对出气温度来调节)调整至50-80％相对空气湿度。相应地选择喷涂速度以便保证前述的范围。
为了制备结合型雌激素天然混合物的干提取物，在这些试验中使用流化床装置(Strea 1)，用此装置每装一次料可以制备出约1kg的干提取物。通过顶部喷涂方法将含有结合型雌激素天然混合物的水溶性提取物引进到流化床装置中。其它的技术设备包括-Sartorius天平/6.2kg/LC6200S-OD2型，-具有泵头Pumpenkopf 7518-10的软管泵SchlauchpumpeMasterflex 07523-27，-Mettler Toledo的HR 73型的湿度测量器。
用含有结合型雌激素天然混合物的水溶性提取物在流化床装置中进行这些试验，这些结合型雌激素天然混合物来源于根据WO 98/08526中描述的方法而加工的在亚洲的收集活动，在此含有激素的水性提取物具有下列的激素含量试验1TS＝9.2重量％试验2TS＝15.9重量％试验3TS＝19.3重量％试验4TS＝9.2重量％。
在其它试验中使用具有TS＝11.8重量％(试验5)或者TS＝9.9重量％(试验6)的含有CE的水溶性提取物。水溶性提取物都具有结晶或油性沉淀物，但是它们并不明显影响处理过程的均质性。水溶性提取物只具有相对较低的激素含量，所以将干提取物调整至每克干提取物含有45毫克结合型雌激素的这一理论额定含量。
使用下列物质作为对于结合型雌激素天然混合物的载体物质-Avicel PH 102，-Capsulac 60。
试验的实施在预置的570-680克载体物质的基层上制备具有每克干提取物含有45毫克结合型雌激素的含量的干提取物。
试验1所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基层677.0克Avicel PH 102
喷涂速率40-50g/min(大致平均值)相对出气湿度70-80％出气温度32-34℃试验2所使用的提取物2400.0克；TS＝15.9重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基层661.9克Avicel PH 102喷涂速率40-50g/min(大致平均值)相对出气湿度70-80％出气温度32-34℃试验3所使用的提取物1904.6克；TS＝19.3重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基层574.8克Avicel PH 102喷涂速率40-50g/min(大致平均值)相对出气湿度70-80％出气温度32-34℃所有这3个试验都顺利进行。喷涂时间在试验1中为83分钟，在试验2中为46分钟，和在试验3中为35分钟。
试验4所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基层677.0克Avicel PH 102喷涂速率40-50g/min(大致平均值)相对出气湿度50-60％出气温度35-40℃
该试验是试验1的重复，应当通过其验证是否可以通过减少喷涂速率而制备更细腻的干提取物。筛分分析证实该干提取物相对于在试验1中获得的干提取物而言更细腻(见试验结果的总结)。
其它的试验可以与试验1-3类似的方法用Avicel PH 102(试验5)或者Avicel PH 102和Capsulac 60的混合物(重量比7∶3；试验6)来进行。
试验结果试验1-4中激素总结表的详细结果概括在表I-IV之中。
基本证明，当使用570克-680克Avicel PH 102基层作为载体物质时可能连续地和快速地进行提取物的涂覆(试验1-3)。当使用的提取物用量为1900-4023克时，该试验的喷涂时间为35-83分钟。由此得出这样的涂覆量，即每克Avicel具有0.55克-0.64克来自提取物的固体物质(平均值0.59克)。
为了在另一试验(试验5)中保持预先规定的每克干提取物含有45毫克结合型雌激素的额定含量，或为了查明最大可涂覆的活性物质量的界限，在该试验中将Avicel PH 102基层减少至342.5克，因此这相对于前述的试验1-4由此几乎减少了50％。应当涂覆4640克提取物。在此直至喷涂约1600克的提取物能够顺利进行，因为直至这样的量如同在前述的试验1-4也具有0.56克来自提取物的固体物质每克Avicel的涂覆量。在喷涂约2000克的提取物时产生0.68克来自提取物的固体物质每克Avicel的涂覆量，和在喷涂约2500克的提取物时产生0.86克来自提取物的固体物质每克Avicel的涂覆量。在该喷涂量之内，可以在很大程度上无问题地喷涂提取物。然后大大减少喷涂速率，因为从这一来自提取物的固体物质的量起就超过了载体物质的量，并且产物从这一点起具有了粘性。此外，该过程仍是只在＜25％的湿度下进行，因为添加了出气过滤器；空气量不再足以维持流化床。真正的喷涂时间总计多于5小时。
因此，可以概括地说，应当加工全部的提取物以造成直至0.6克来自提取物的固体物质每克Avicel的涂覆。涂覆量上限为涂覆约0.86克来自提取物的固体物质，这一涂覆量可以无影响地使得Avicel PH102吸纳提取物。然后，喷涂涂覆的减少和剩余参数的相应调整是必需的。
试验4是试验1的重复。在此，通过改变参数(更低的喷涂速率和由此更高的出气温度与更小的出气湿度)产生更细的细末。
在附加的试验6中，如用试验4中减少了基层，以便可以调节至每克细末含有45毫克结合型雌激素(相对于试验1和试验2减少＞60％)。在此附加地使用乳糖(Avicel与乳糖的比例＝7∶3)。在该试验中，从0.6克来自提取物的固体物质每克Avicel与乳糖的混合物这一涂覆量开始将喷涂速率从20g/min降低至＜9g/min是必需的(当V-140时，界限为0.86克固体物质)。在这一时刻，喷涂提取物的量总计为约40重量％(＜1600克)。如同已经在试验4中观察到的一样，在此也从约1800克开始出现粘性。在涂覆了70％的提取物的量之后中断试验，因为由于装置的关系不可能进一步降低喷涂速率(＜9g/min)。
表I试验1的激素总结表

1)相对于17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮2)相对于来自总雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮的总和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮、马烯雌酮的总和表II试验2的激素总结表

1)相对于17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮2)相对于来自总雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮的总和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮、马烯雌酮的总和表III试验3的激素总结表

1)相对于17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮2)相对于来自总雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮的总和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮、马烯雌酮的总和表IV试验4的激素总结表

1)相对于17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮2)相对于来自总雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮的总和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氢马烯雌酮、17-β-二氢马烯雌酮、雌酮、马烯雌酮的总和试验结果的评价在流化床装置中用具有不同粒度分布的载体物质制备干提取物也是没有问题的。在所有的试验中，产率测定为90-95％。相对于17-α-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮，激素分布在提取物中和在细末中是始终不变的。因此，干燥不会对于激素的稳定性产生影响。剩余湿度为3-6％r.h.。
正如这些试验所表明的，可以在短时间内加工2-4kg大剂量的含有激素的提取物，即将含有激素的提取物涂覆在载体物质之上并相应地进行干燥。要强调的是所查明的涂覆量(g来自提取物的固体物质/g载体物质如Avicel)是特别重要的，以这一数量可以将来自提取物的固体物质以最大的量且无操作问题地涂覆于选择出的载体物质之上。在此确定，当例如使用Avicel作为载体物质时，每克Avicel涂覆直至约0.6克来自含激素的水溶性提取物的活性物质干物质是完全没有问题的(实施例1的试验1、2和3)。
实施例2应用不同激素含量的水溶性激素提取液制备干提取物进行了其它的喷涂试验，将含各种浓度牝马结合型雌激素天然混合物的水溶性提取液喷涂到选自微晶纤维素类的制药学载体物质上。所述喷涂试验类似于实施例1，用6种不同的水溶性提取液A-F在流化床喷涂装置中进行。所应用的水溶性提取液A-F(活性物质-溶液)的性状以及所应用的各方法参数见表V。以固态的自由流动的干提取物形式获得制药学预制剂的其它特性列于表VI中。
对以固态的自由流动的干提取物形式获得制药学预制剂还进行了筛选分析。用Retsch筛分机在以下条件下进行筛选分析5分钟筛选时间，脉冲时间3秒，振动高度1.50mm，样品剂量分别约20g。应用具有筛孔宽度在1000μm以上的筛分机。筛选分析的结果列于表VII中。
表V制备含天然牝马结合型雌激素混合物的干提取物级分，在流化床喷涂干燥装置中进行试验。

表VI按照实施例2所获得的制药学预制剂的性状，该预制剂含有作为固态的、自由流动的干提取物级分的牝马结合型雌激素天然混合物。

表VII筛选分析按照实施例2所获得的固态的自由流动的干提取物形式的制药学预制剂。

1)DG＝过筛量/2)SR＝筛选剩余物实施例3压片定向试验为了测试对实施例1中采用流化床技术制备的干提取物和预制剂进行盖伦式加工处理的可行性，将干提取物和预制剂与其它片剂佐剂混合后压成基质片剂。试验表明，该混合物可以均匀分布和压制到基质片剂中。在这令人惊异地表明，通过根据载体物质-和片剂佐剂-混合物的水溶性的不同来选择载体物质和其它片剂佐剂，可以决定性地影响压制到基质片剂中的结合型激素的释放速度，并由此调节所需要的预定的释放曲线。作为载体用于结合型激素的载体物质的组成成分，例如微晶纤维素与乳糖的混合物的组成成分，以及活性物质微粒的粒度和孔隙率，还有粒度分布，在此影响可压制片剂的质量和由基质释放出来的激素的释放曲线。


本文描述了一种含天然结合型雌激素混合物的、可自由流动的固态干提取物形式的制药学预制剂。在此先制备尤其适合于固态盖伦式制剂例如压片的、含结合型雌激素天然混合物的预制剂。为了进一步的盖伦式处理过程，将结合型雌激素转变成一种形式，以保障激素的化学稳定性，并能有利地加工处理成固态盖伦式剂型例如片剂。本发明此外还涉及这种干提取物形式预制剂的制备方法。