专利名称：腹膜透析系统的制作方法腹膜透析系统相关申请本申请要求获得2009年9月8日提交的美国临时申请No. 61/276，091的利益。上述申请的全部教导都在此处通过引用并入本文。肾功能异常或肾衰竭和尤其是末期肾病导致机体失去排出水和矿物质、排泄有害代谢物、维持酸碱平衡及控制电解质和矿物质在生理范围的能力。有毒的尿毒性代谢废物包括(尿素、肌酸酐、尿酸和磷)积聚在机体组织内，如果肾的过滤功能不恢复，这将会导致人的死亡。透析通常通过将这些废物毒素和过量水分排出而用于替代肾功能。在一种类型透析治疗-血液透析-中，毒素在外部的血液透析机中从病人血液中被过滤。血液从病人通过被半透性膜与外部提供的透析液分隔的透析器。水和毒素通过半透性膜从血液中透析进入透析液，透析液然后丢弃。血液透析治疗通常持续数小时，且必须在医学监督下每周进行三或四次，这些要求显著降低了病人的自主性及生活质量。而且，由于血液透析定期地进行却不连续，病人恰在血液透析前(毒素水平高时)和血液透析后(电解质不平衡时)的状态和总体健康状况都很差，导致病人有恶心和呕吐到水肿的广泛症状。腹膜透析是另一种类型的用于替代肾功能的透析治疗方法，其将无菌无热原的透析溶液(透析液)灌输进病人的腹膜腔。腹膜作为天然透析器，且尿毒性代谢废物和各种离子由于其浓度梯度而从病人血流穿过膜扩散进入透析溶液。同时，水被渗透梯度吸入腹膜腔。将透析溶液移出、丢弃并用新鲜透析溶液半连续或连续地替换。腹膜透析所需的大体积溶液的排出、丢弃和替换仍然不便、累赘而且昂贵，尤其对于在家而不是在治疗中心的腹膜透析治疗。为了解决这个问题，设计了重构来自血液透析的用过的透析液和/或腹膜透析溶液而不是丢弃的设备。可以在采用从溶液中清除尿素的装置的仪器中再生透析液。例如，原 WWREDY (REcirculating DYalysis) ^MiMMt (Blumenkrantz^,Artif,Organs 3(3)； 230-236 ； 1978)包括一个具有五层的吸附剂盒，含尿毒性代谢废物的透析液可流经这吸附剂盒而再生。用过的透析液流过去除重金属(例如铜和铅)和氧化剂(例如氯和氯胺)的纯化层、含结合到一些氧化铝上的尿素酶的氧化铝层(尿素酶将透析液中的尿素降解为氨和二氧化碳气体)，以碳酸铵平衡、吸附由尿素降解产生的铵离子及其它阳离子(例如钠、 钾、镁和钙)的磷酸锆层、结合磷酸盐和其它阴离子(例如氟化物和硫酸盐)以交换醋酸盐的水合氧化锆层以及吸附其它有机化合物(例如肌酸酐和尿酸)的活性碳层。通常，用于如REDY 吸附系统的装置中的离子交换树脂不仅吸附尿素降解产物， 而且吸附必需离子，比如已扩散进透析液的钙和镁。因此，在病人体内这些离子必须快速地被替换，然而现在不存在简单或方便的机理做到这一点。相比较，现有的基于吸附剂的血液透析仪使用精密泵和关联阀以及控制机械(这些装置增加了血液透析仪的重量和复杂性) 替换这些必需离子，因而产生了腹膜透析系统同样的问题。因此，需要一种透析液再生系统，其相比于现有装置和方法更便利、安全和有效， 且显著改善病人的生活质量。发明概述本发明提供了一种可居家使用并可从一地到另一地便捷地移动的透析液再生系统。该系统在透析期间可以连续或半连续地操作以从患有肾功能异常或肾衰竭的病人清除尿毒性代谢废物而不会过度耗竭病人身体的必需离子，比如钙和镁。在一个实施方式中，本发明的从用过的透析液(透析溶液)中去除污染物的透析液再生系统包括透析液环流通路，其包括泵送用过的透析液通过透析液环流通路的泵、 适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒，该第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在透析液中的半透性中空纤维， 且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口。透析液再生系统进一步包括与第一透析盒结合的第一透析液清洗流路(包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵)，以及与第二透析盒结合的第二透析液清洗流路(包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第二清洗液入口的泵)。在另一个实施方式中，本发明的腹膜透析和透析液再生系统包括透析液环流通路，包括适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒(第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在透析液中的半透性中空纤维，且包括第二清洗液出口和第二清洗液入口)和腹膜透析循环仪(其配置为将预定量的透析液转移到病人的腹膜腔中、指引用过的透析液从病人的腹膜腔进入第一透析盒和第二透析盒中并且将再生的透析液引入病人的腹膜腔中)。腹膜透析和透析液再生系统进一步包括与第一透析盒结合的第一透析液清洗流路(包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵)，以及与第二透析盒结合的第二透析液清洗流路(包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第二清洗液入口的泵)。在再另一个实施方式中，本发明的用于治疗病人和从用过的透析液中去除污染物的腹膜透析系统包括透析液环流通路(包括病人腹膜腔的病人透析液出口)和将用过的透析液从病人透析液出口泵送通过透析液环流通路的泵。腹膜透析系统进一步包括适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒，包括第一清洗液入口和第一清洗液出口。腹膜透析系统也包括适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒，第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在透析液中的半透性中空纤维，且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口。腹膜透析系统还包括返回至病人腹膜腔的病人透析液入口。腹膜透析系统进一步包括与第一透析盒相结合的第一透析液清洗流路，包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵。腹膜透析系统进一步包括与第二透析盒相结合的第二透析液清洗流路，其包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第一清洗液入口的泵。6在某些实施方式中，第一清洗段可以包括活性炭。在某些实施方式中，第一清洗段可包括氧化锆。在某些实施方式中，活性炭和氧化锆形成混合物。第一透析盒可以是超滤膜盒。或者，第一透析盒可以是微孔滤膜盒。在某些实施方式中，第二清洗段可以包括尿素酶。在某些实施方式中，尿素酶可以是固定化的尿素酶。在某些实施方式中，第二清洗段可包括磷酸锆。在一个实施方式中，尿素酶和磷酸锆被结合到至少一个盒中。在其它一些实施方式中，第二清洗段可包括强酸阳离子交换树脂。在一些实施方式中，尿素酶和强酸阳离子交换树脂被结合到至少一个盒中。在某些实施方式中，第二清洗段可以包括阴离子交换树脂。在一些实施方式中，第一清洗液可以包括浓度约等于或低于透析液中钙、镁和钠离子浓度的钙、镁和钠。在某些实施方式中，第二清洗液包括渗透剂。渗透剂可以是蔗糖。在一些实施方式中，污染物可以包括肌酸酐、β-2-微球蛋白和磷酸盐中的一种或多种。本发明也涉及从用过的透析液中去除污染物的方法，包括使透析液流经透析液环流通路，该环流通路包括泵送用过的透析液通过环流通路的泵、适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)和适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒，第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在用过的透析液中的半透性中空纤维，且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口。该方法进一步包括使第一清洗液流经第一透析液清洗流路(包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵)，使第二清洗液流经第二透析液清洗流路(包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第二清洗液入口的泵)。在另一个实施方式中，腹膜透析和再生用过的透析液的方法包括使透析液流经透析液环流通路，该环流通路包括适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒，该第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在用过的透析液中的半透性中空纤维，且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口，和腹膜透析循环仪(其配置为将预定量的透析液转移到病人的腹膜腔中、指引用过的透析液从病人的腹膜腔进入第一透析盒和第二透析盒中并且将再生的透析液引入病人的腹膜腔中)。该方法进一步包括使第一清洗液流经第一透析液清洗流路(包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵)，使第二清洗液流经第二透析液清洗流路(包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第二清洗液入口的泵)。在再另一个实施方式中，治疗病人和从用过的透析液中去除污染物方法包括使透析液流经透析液环流通路，该环流通路包括从病人腹膜腔的病人透析液出口、泵送用过的透析液通过环流通路的泵、适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒，第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在透析液中的半透性中空纤维且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口、以及返回至病人腹膜腔的病人透析液入口。该方法进一步包括使第一清洗液流经第一透析液清洗流路(包括将第一清洗液从第一透析盒的第一清洗液出口泵送通过第一清洗段至第一透析盒的第一清洗液入口的泵)，和使第二清洗液流经第二透析液清洗流路(包括将第二清洗液从第二透析盒的第二清洗液出口泵送通过第二清洗段至第二透析盒的第二清洗液入口的泵)。这种透析液再生系统的优势在于其为病人提供了基于吸附的腹膜透析(PD)系统的选择，该系统可以例如在病人家中方便地使用。如果需要，病人可以在家中、夜里使用这种透析液再生系统和腹膜透析系统。透析液再生系统中的渗透液清洗使得能够使用相比于现在使用的PD系统更小体积的渗透液，从而使病人不需要每天应付大而重的数袋渗透液。 在这种透析液再生系统中包括独立泵的渗透液清洗流路使得能够相比于现有的穿戴式人工肾装置有效地清洗透析液。附图简述前面所述将从下列本发明实施方式的更具体描述中变得显而易见，正如附图所示，其中相似附图标记在不同视图中指相同部件。附图不必按比例，相反重点在于说明本发明的实施方式。图1为本发明的腹膜透析系统的示意图。图2为适合包括在图1所示腹膜透析系统中的离子排斥中空纤维的示意图。图3为在实验系统中肌酸酐浓度随时间变化的图表。图4为活性炭吸附的肌酸酐随溶解于透析液中和溶解于去离子水中的肌酸酐浓度变化的图表。图5为在实验系统中磷浓度随时间变化的图表。图6为在实验系统中活性炭吸附的β -2-微球蛋白随β -2-微球蛋白浓度变化的图表。图7为磷酸锆吸附的氨随含0，16，32，64或135!^9/1浓度的钠的溶液中氨浓度变化的图表。图8为在实验系统中钠和BUN浓度随时间变化的图表。图9为在实验系统中BUN浓度随透析液中和第二透析液清洗溶液中的时间变化的图表。图10为在实验系统中氨浓度随透析液中和第二透析液清洗溶液中的时间变化的图表。图11为包括循环仪和透析液再生系统的腹膜透析系统的示意图。图12为腹膜透析透析液再生系统的图解。图13Α为紧凑型腹膜透析透析液再生系统的图解。图13Β为装入手提箱中的图13Α所示的紧凑型透析液再生系统的图解。发明的详细说明本发明一般地涉及腹膜透析系统，其将尿毒性代谢废物从患有尿毒性毒素积聚相关的病症(例如慢性肾衰竭)的患者去除并将污染物从用过的透析液中去除。该系统可用于治疗如肾病的等病症，包括早期肾病、肾功能异常或肾衰竭(例如晚期肾病)。此处所用的术语“污染物”、“尿毒性代谢废物”和“尿毒性溶质”是指由机体作为废产物产生的化合物如那些含氮化合物，且包括如尿素、尿酸、肌酸酐和β-2-微球蛋白的化合物以及其它物质。见 Vanholder R.等，Kidney International 63:1934-1943，(2003)。肾衰竭或肾功能异常导致尿毒性，这发生于当病人体内的尿毒性代谢污染物水平相比于具有正常肾功能的个体中毒素水平提高时。图1显示了本发明的腹膜透析系统的特定优选实施方式。各个部件将在各段的说明中更详细地描述。用于治疗病人和从用过的透析液中去除污染物的腹膜透析系统100包括透析液环流通路，该环流通路包括病人腹膜腔110的病人透析液出口 120和从病人透析液出口 120泵送透析液通过环流通路的泵130，透析液环流通路进一步包括适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒140 (包括第一清洗液入口 210和第一清洗液出口 250) 和适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒150 (包括第二清洗液入口 310和第二清洗液出口 350)。最后透析液环流通路包括用于将再生透析液返回至病人腹膜腔110的病人透析液入口 160。病人透析液出口 120和病人透析液入口 160提供了病人腹膜腔的流出流和流入流。这些访问接口包括医用塑料管、双内腔导管或两个单内腔导管。腹膜透析访问接口的示例参见 Cruz 等，Seminars in Dialysis, Vol. 14, No. 5 pp. 391-394 (2001) ,Amerling 等， Seminars in Dialysis. , Vol. 16, No. 4 pp.335-340(2003)禾口 Amerling 等，Seminars in Dialysis, Vol. 14，No. 5pp. 388-390(2001)。腹膜透析系统也包含被灌输进入或导出病人腹膜腔110的一定体积的腹膜透析溶液(透析液)，以便腹膜透析溶液去除通过病人腹膜扩散至腹膜透析溶液中的尿毒性代谢废物。可采用多种腹膜透析溶液(例如Delflex )， 这些溶液可商购得至Ij且是本领域公知的(例如Fresenius Medical Care North America, Waltham MA)。可商购的腹膜透析溶液(例如Delflex )通常包含钙(5_7mg/dL)和镁 (0. 6-1. 8mg/dL)。可以将约0. 5至3升体积的腹膜透析溶液引入病人腹膜腔中，且优选灌输约2. 5升的溶液。泵130可以是蠕动泵或其中液体通路不接触泵内部的其它泵。其示例包括，但不限于，Watson-Marlow 405U/L、Cole-Parmer 定量蠕动泵(HV7420040)、Masterflex L/S 16和Fresenius Medical Care M30656。透析溶液通过透析液环流通路的流速可以为约 100mL/min (毫升每分钟)至约 300mL/min，优选约 100mL/min。第一透析盒140适合从透析液中去除污染物，包括磷酸盐和有机污染物如肌酸酐和如β-2-微球蛋白。在优选实施方式中，第一透析盒140包括半透性中空纤维。合适的半透性中空纤维材料包括纤维素、尼龙、聚氟乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚砜、聚醚砜和聚丙烯。优选的实施方式包括内径等于或小于约210 μ m(微米)、壁厚度等于或小于约40 μ m 的中空纤维，优选由聚砜制成。用过的透析液流经中空纤维内腔，且透析液中的污染物从溶液中被过滤出并被转运通过半透性纤维壁。第一透析盒140中聚砜纤维的总的膜面积为约 0.4m2 (平方米)至约lm2，优选约0.5m2。中空纤维壁的孔隙度可以以平均孔径定义，高于该平均孔径的分子将被阻止通过纤维壁并因此保留在透析液中。第一透析盒140的优选实施方式可以为中空纤维的平均孔径为0. 05微米至约2. 5微米的微孔滤膜盒。第一透析盒140 的甚至更优选的实施方式可以为中空纤维的平均孔径为0. 003微米至约0. 1微米的微孔滤膜盒。微孔滤膜产品的示例包括(S Sepa CF PVDF MF JX，平板膜、Koch Romicon MF 5盒，中空纤维膜和Pellicon XL Durapore 0. 1 微米过滤模块，一种盒(GE Osmonics,Minnetonka, MN)(Koch Membrane Systems. Inc. ,Wilmington MA)(Millipore,Inc. ,Billerica MA)。超滤膜产品的示例包括 GE Sepa CF Thin Film UF JW，平板膜、GE Sepa CF Polysulfone UF EW，平板膜和 Amicon PM30 polyethersulfone UF disc，平板膜。第二透析盒150适合从透析液中去除尿素而同时将包括例如钙、镁和钠离子的正9离子(阳离子)保留在透析液中。在优选实施方式中，第二透析盒150包括适合穿过半透性中空纤维的壁(膜)转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保留在透析液中的半透性中空纤维。半透性中空纤维的膜面积可以为约0. 5m2至约2m2，取决于中空纤维的尿素转运速率。保留阳离子在透析液中的优选方式采用由阳离子排斥材料制备或涂覆的中空纤维。例如，层可以用阳离子排斥材料涂覆或将它们共挤出而在中空纤维的内部或外部形成。图2显示了使流过中空纤维内腔的透析液中钙和镁离子保持的中空纤维膜。形成选择性阳离子排斥层的材料可以是，例如酯化纤维素或醋酸纤维素(纤维素醋酸酯)。在优选实施方式中，选择性层可以是如2008年1月3日提交的德国申请No. DE 10 2008 003 090. 2所述的醋酸纤维素。该申请的英文翻译包括在2009年9月8日提交的美国临时申请 No. 61/276, 091中；其完整内容和教导通过引用被本文所包含。简言之，用相转化方法产生中空纤维。首先，产生两种纺丝溶液(spinning dope solution) A和B。第一纺丝溶液A包含用于中空纤维膜的内腔侧阳离子排斥层的材料，和第二纺丝溶液B包含用于支持层的材料。用于支持层(外层)的纺丝溶液由20wt% WUdel 3500聚砜和5wt% K90聚乙烯吡咯烷酮以及1衬％水组成，为二甲基乙酰胺中的溶液。该溶液的粘度约为ll，500mPa. S。用于内腔侧阳离子排斥层的纺丝溶液由30wt%二乙酸纤维素(其分子量约为29kD，乙酰含量为 40% ) (SigmaAldrich,St. Louis. M0)组成。其通过搅拌溶解于二甲基乙酰胺中。该溶液的粘度约为15. OOOmPa. S。两种纺丝溶液以合适的体积比通过本领域已知的复合中空纤维模纺丝。在中空纤维模中，两种溶液引导通过允许内和外纺丝液共挤出的相互同心模通道。两条同心的模通道环绕一条轴通道，用于两种纺丝液层的凝结剂通过该轴通道引导。水是优选的内保凝剂。 模壳体(纺丝壳体)的温度约为20°C。从纺丝壳体出来后，中空纤维通过约250mm的气隙，然后进入温度约为42°C的充水凝结浴槽。随后，在温度控制在约75°C的清洗浴槽中清洗获得的复合中空纤维。纺丝纤维的输出速度约为250mm/s。然后在温度约为95°C时干燥如此获得的中空纤维。调整凝结和清洗浴体积和纺丝速度从而获得无溶剂的规则中空纤维。随后卷绕干燥纤维。一捆中空纤维包含约2，300根总表面积约为0. 4m2的纤维。 纤维内径约为200 μ m。纤维外径约为261 μ m。阳离子排斥层的厚度约为500nm。然后将纤维模制到外壳中并用聚氨酯装罐以形成模块，从而确保沿纤维内腔和沿纤维外表面的独立流。在特定的实施方式中，阳离子排斥醋酸纤维素膜的尿素转运速率为约15g/m2/天(克每平方米每天)至约40g/m2/天。或者，阳离子排斥材料可以是薄膜复合膜，其中界面聚合涂层沉积于现有膜的表面上。可以通过将包含多于一个氨基的化合物(例如对苯二胺)的水溶液流经中空纤维内部，随后将含两个或更多个羰基并能与胺形成共价键的酸性氯化物(例如均苯三甲酰氯) 的非水溶液流经中空纤维内部而沉积界面聚合涂层。在优选实施方式中，将约0. 2-2. 0%, 更优选约2. 0%重量的对苯二胺溶于水中，随后将约0. 5-2. 0%、更优选约2. 0%重量的均苯三甲酰氯溶于己烷中，它们可用于在聚砜中空纤维的内腔侧上制备薄膜复合膜，其超滤分子量截止值等于或低于约50kDa (IO3道尔顿)，内径等于或低于约210 μ m，壁厚等于或低于40 μ m。在特定实施方式中，具有界面聚合涂层的阳离子排斥膜的尿素转运速率可以为约20g/m2/天(克每平方米每天)至约60g/m2/天。回到图1，腹膜透析系统进一步包括和第一透析盒140结合的第一透析液清洗流路，该清洗流路包括将第一清洗液从第一透析盒140的第一清洗液入口 210泵送通过第一清洗段240至第一透析盒140的第一清洗液入口 250的泵230。第一透析液清洗流路也可以包括任选的第一清洗液储库220。在一个实施方式中，第一清洗液的总体积约为1升。第一清洗液可以是水溶液，其可以包括钙、镁和钠(浓度约等于透析液中钙、镁和钠的浓度)， 以维持这些阳离子在第一透析盒140的膜壁两侧的浓度的平衡，并因此防止将这些阳离子从透析液中去除)。或者，第一清洗液可以包括浓度低于透析液中钙、镁和钠浓度的钙、镁和钠(如果期望从透析液中去除这些阳离子中的一部分)。泵送第一清洗液的泵230可以是齿轮泵、隔膜泵、滚子泵或任何其他合适的泵。齿轮泵的示例包括，但不限于Cole-Parmer微型齿轮泵EW0701220、Haight 6US不锈钢齿轮栗、Tuthill D 系列齿轮栗禾口 Fresenius Medical Care 565342 (Cole-Parmer, Yernon Hills. IL) (Haight Pumps, Evansville WI) (Tuthill, Alsip IL)。在优选实施方式中，泵 230通过透析盒140的壳侧(中空纤维外部)沿与通过中空纤维内腔的渗透液流相反的方向、以通常至少等于透析液流速和优选高于透析液流速的流速，最高约SOOmL/min的流速泵送第一清洗液通过第一渗透液清洗流路。在腹膜透析系统100运行期间，第一清洗液从透析液积聚如肌酸酐、β -2-微球蛋白和磷酸盐的污染物。第一清洗段240适合从第一清洗液中去除这些污染物，以维持透析液和第一清洗液之间的浓度梯度，并因此继续清洗透析液。为了去除有机污染物，第一清洗段240包括活性炭，通常为木炭。优选地，活性炭具有每单位体积的大表面积、用于吸收各种大小的尿毒性毒素的大范围孔径及高纯度和/ 或USP级别。可以通过多次酸和/或水洗以去除任何水溶性杂质而获得高纯度碳。对于碳有利的是小颗粒或粗粉的形式以具有较小流限制(压力差)和最佳溶质转运。合适的活性碳的示例包括NucharAquaguard 40 (Meadffestvaco, Glen Allen. VA)、NoritROX 禾口
Norit ; E Supra (Norit Americas，Marshall，TX)。优选的活性炭为酸洗的热解煤碳源的活性炭，比如 Calgon Carbon Corporation，Pittsburgh，PA 销售的活性炭。可以通过与阴离子交换树脂或含水氧化锆(ZrO)结合而去除磷如磷酸盐(Po/—、 HPO42_和H2P04_)和硫酸盐(SO42_)。合适的阴离子交换树脂包括D0WEX 1(氢氧化物形式)、M-43、21K XLT、Marathon MSA 禾 Π M4195 (铜形式)(Dow Chemical, Midland, MI)禾口 Amberlite 96 (Rohm and Haas ；Philadelphia, PA) 在优选实施方式中，含水氧化锆(例如醋酸盐或碳酸盐反离子形式的氧化锆)可用于结合磷酸盐和硫酸盐。现有数据表明氧化锆基本上不吸附钙和镁。在一个实施方式中，活性炭粉末和含水氧化锆粉末在第一清洗段 240中可以处于独立隔室中，或者活性炭粉末和含水氧化锆粉末可以被分层。在优选实施方式中，在装载到第一清洗段240中之前，活性炭粉末可以与含水氧化锆粉末混合。腹膜透析系统进一步包括与第二透析盒150相结合的第二透析液清洗流路，其包括将第二清洗液从第二透析盒150的第二清洗液入口 310泵送通过第二清洗段340至第二透析盒150的第二清洗液出口 350的泵330。第二透析液清洗流路也可以包括用任选的第二清洗液储库320。第二清洗液通常为水溶液。在一个优选实施方式中，第二清洗液的总体积为约1.5升至约2升。泵送第二清洗液的泵330可以和上述泵230是同样类型。在优选
11实施方式中，泵330通过透析盒150的壳侧(半透性中空纤维外部)沿与通过中空纤维内腔的渗透液流相反的方向、以通常至少等于透析液流速和优选高于透析液流速的流速，最高约800mL/min的流速泵送第二清洗液通过第二渗透液清洗流路。在腹膜透析系统100运行期间，第二清洗液从透析液积聚尿素。第二清洗段340 适合从第二清洗液中去除尿素，以维持透析液和第二清洗液之间的浓度梯度，并因此继续清洗透析液。可以通过吸附至强酸阳离子交换树脂上或离子交换吸附剂上，或通过初始用尿素降解酶将尿素降解为氨和二氧化碳气体，随后通过吸附至强酸阳离子交换树脂或离子交换吸附剂上去除氨副产物并将二氧化碳排至大气中而去除尿素。尿素降解酶可以是天然存在的(例如来自杰克豆、其它种子或细菌的尿素酶)或通过重组技术(例如在表达和/或分泌尿素降解酶的细菌、真菌、昆虫或哺乳细胞中)产生的或合成产生(例如合成)的。在一个实施方式中，尿素降解酶可以是尿素酶。通常优选的是固定化尿素酶，因为固定在保留酶活性的同时稳定尿素酶、且降低尿素酶被携带进入第二清洗液的流中和在远离氨吸附剂的第二清洗段下游产生氨的可能性。尿素酶可以通过将其结合于氧化铝(例如 SORB、HI SORB、SORB Technology, Inc.，Oklahoma City OK)或结合于如 Amberzyme (Rohm and Haas,Philadelphia PA)的树脂而固定。酶(例如尿素酶)也可以化学附着于膜，或可选地，附着于多孔珠或树脂。这种附着稳定了酶以长期使用且在附着至多孔珠或树脂时允许尿素酶填充在装置中和/或替换。尿素酶尤其可以化学结合于聚砜中空纤维的外部或结合于单独的纤维或树脂上。附着可以通过不显著影响催化位点的酶的氨基酸部分的活性侧基(如巯基、氨基或羧酸基)。可用于固定酶或交联酶晶体(CLEC)的化学作用是本领域公知白勺(例如，见 J. Jegan Roy 禾口 T. Emilia Abraham, Strategies in Making Cross-Linked Enzyme Crystals, Chemical Reviews, 104(9) :3705_3721 (2004))。而且，尿素酶可以春晶体形式使用，可以与离子交换树脂或吸附剂混合，例如用于尿素的降解。在优选实施方式中，源自杰克豆粉的尿素酶可以通过与聚乙烯亚胺交联而固定，如2009年9月2日提交的美国申请No. 12/552，332中所述。尿素的酶降解中产生的氨在浓度高于约2000ug/dL(毫克/分升)时可能是有毒的，且也会改变PH而偏离生理pH，从而抑制尿素酶的酶活性。因此，需要去除氨，且可以通过吸附至聚合强酸阳离子交换树脂(例如用二乙烯基苯交联的磺酸取代聚苯乙烯)上或离子交换吸附剂(例如磷酸锆)上而去除。任何具有足够氨(铵离子)结合能力和纯度的强酸阳离子交换树脂都适用。强酸阳离子交换树脂的特定实例包括Amberlite IRN 77，IRN 97，IRN 99，IR 120，UP 252，CG 15，CG 120，IRC 50，IR 200 和 IRA 900 (Rohm and Haas, Philadelphia, PA)或 Dow Chemical, Mitsubishi, Purolite, Sybron, and Lanxess 生产的相当的树脂。在优选实施方式中，可以通过吸附到磷酸锆上而去除氨。在更优选的实施方式中， 如2009年9月29日提交的美国申请No. 12/569，485所述制备具有改进的氨结合能力的磷酸锆。磷酸锆的有益特性在于它有助于控制尿素酶附近的PH，从而使之维持在生理pH或其附近，并因此维持尿素酶的酶活性。在优选实施方式中，尿素酶和磷酸锆被结合到至少一个
盒中ο在另一个实施方式中，可以通过吸附到聚合强酸阳离子交换树脂上而去除氨。在优选实施方式中，尿素酶和强酸阳离子交换树脂被结合到至少一个盒中。在这一特定实施方式中，第二清洗段包括阴离子交换树脂以控制尿素酶附近的PH，从而使之维持在生理pH 或其附近，并因此维持尿素酶的酶活性。合适的阴离子交换树脂包括D0WEX 1(氢氧化物形式)、M-43、21 K XLT、Marathon MSA、M4195 (铜形式)(Dow Chemical, Midland, MI)和 Amberlite 96 (Rohm and Haas ;Philadelphi￡i，PA)。聚合强酸阳离子交换树脂或离子交换吸附剂结合铵离子NH4+)形式的氨，且树脂或吸附剂结合铵离子的能力被其它带正电荷的离子(阳离子)竞争结合位点而降低，因此需要更大量的氨去除树脂或吸附剂和增加了盒的重量。因此，优选从含尿素酶和阳离子交换树脂或磷酸锆吸附剂的盒的部分排除阳离子。透析液中的阳离子保留具有额外的益处， 即病人系统不会被过度耗竭如钙(Ca2+)和镁(Mg2+)的必需离子。因此，在优选实施方式中， 如上所述，第二透析盒包括由阳离子排斥材料制备或涂覆的半透性中空纤维，该材料抑制阳离子沿跨半透性中空纤维的任一方向的转运。将阳离子保留在透析液中，尽管具有上面讨论的优势，但也可能由于透析液中溶解溶质的浓度而产生跨中空纤维壁的渗透压，这需要在壳侧进行平衡。否则，液体将被驱动流入中空纤维的内腔侧，从而增加透析液的体积，这由于数种原因如病人腹膜腔的有限容量而是不希望的。可以使用无毒、不与尿素酶或氨吸附剂反应并且，最重要地，具有使其不跨过膜壁进入中空纤维内腔侧的足够高分子量的物质来平衡渗透压。合适的渗透剂包括蔗糖和其它多糖，比如聚糊精和艾考糊精及棉子糖。优选的渗透剂为蔗糖，因为其基本上不跨过阳离子排斥中空纤维壁转运。在优选实施方式中，渗透剂可以与强酸阳离子交换树脂或离子交换吸附剂混合。此处所描述的腹膜透析系统可以足够小以便于携带。各清洗段体积可以为约 250mL至约750mL，重量为约200g至约900g。在替代实施方式中，腹膜透析系统可以被用作用于从槽中储存的用过的透析液中去除污染物的透析液再生系统，也就是，在该系统不连接至病人时。在再另一个实施方式中，本发明的腹膜透析和透析液再生系统包括透析液环流通路，其包括适合从用过的透析液中去除污染物的第一透析盒(包括第一清洗液入口和第一清洗液出口)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒(第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在透析液中的半透性中空纤维，且包括第二清洗液入口和第二清洗液出口)和腹膜透析循环仪(其配置为将预定量的透析液转移到病人的腹膜腔中、引导透析液从病人的腹膜腔进入第一透析盒和第二透析盒中并且将再生的透析液引入病人的腹膜腔中)。图11为包括循环仪的腹膜透析系统的示意图。2006年8月31日提交的美国申请No. 11/513，618和11/515，359都描述了和可从 Fresenius Medical Care North America作为Liberty ’ 循环仪买到的适宜循环仪。简而言之，循环仪将预定量的腹膜透析溶液转运进入或导出病人腹膜腔和进入或导出通过控制透析液的各次转运的流路的盒附着于循环仪的数个袋，如图11所示。袋1位于循环仪顶部。循环仪顶部还包括一个计量器，其使得能够递送预定重量(因此预定体积)的透析液。 该计量器还包括加热器，其使得能够将温暖的透析液递送至病人腹膜腔中。图12显示紧凑式腹膜透析透析液再生系统100的实施方式。图13A-B显示了飘转到手提箱中的图1所示的实施方式。
回到图11，使用便携腹膜透析系统(包括循环仪和腹膜透析透析液再生系统100) 的优选方法可以包括将约2. 5L透析液从袋2泵送至加热器上的袋1，然后在2小时停留时间内将约2. 5L透析液从加热器上的袋1泵送至病人腹膜腔中。该方法也包括恰在需要前， 将约2. 5L透析液从袋2泵送至加热器上的袋1中。在2小时停留时间后，该方法包括将用过的透析液从病人泵送至袋2中，和再从袋1用透析液填充病人腹膜腔以用于第二透析循环。然后，通过流经透析液再生系统100而再生来自袋2的用过的透析液，并以约IOOmL/ min的速率递送至袋1中。记录第一再生循环后递送到袋1中的体积，且排出任何超滤液 (过量流体)。然后该方法将剩余的用过的透析液泵入袋2中。然后重复再生循环，以使用过的透析液共3次通过再生系统100，再生的透析液结束于袋1中。然后该方法包括将用过的透析液从病人泵送至袋2中，且第二次从含再生透析液的加热袋1填充病人，以使在8小时时间内病人进行共4次腹膜透析治疗，如果需要在夜里进行。在一个透析循环过程中使用便携腹膜透析透析液再生系统的替代方法可以包括将一定体积的透析液输注至病人腹膜腔中，等待约2小时的停留时间，在停顿时间内将体积约等于病人腹膜腔中积聚的流体(超滤液)的体积，通常为0.8升，的透析液排出，将透析液连续地循环通过便携腹膜透析透析液再生系统约8小时，排出整个体积的透析液，将另一体积的透析液输注至病人腹膜腔中，等待约2小时的停留时间，且然后将透析液排出病人腹膜腔，从而在开始另一个腹膜透析循环之前让腹膜腔干约12小时。应注意的是，腹膜透析系统使透析液环流腹膜透析循环的一部分，但是该循环也可以包括透析液不被环流的期间。此处，这种类型的循环被称为便携腹膜透析系统的半连续运行。尽管图1没有显示，在替代实施方式中，该系统可以包括旁通流路，从而在清洗透析液时绕过病人。在另一个实施方式(图1也未显示)中，该系统可以包括围绕第一和第二透析盒的旁通流路，以仅用第一或第二透析盒清洗透析液。示例磷酸盐和肌酸酐的去除通过将1. 27g肌酸酐和5. 50g磷酸加入32L RO水中并混合而制备模拟的污染透析液。第一清洗段含混合在一起的63g氧化锆和50g活性炭。第一清洗液储库含2L RO水， 和第一透析盒为透析器Fresenius Hemoflow F40S，膜面积为0. 7m2。用蠕动泵以94mL/min 的流速泵送透析液。用齿轮泵以189mL/min的流速泵送第一清洗液液体。通过定时采集测定两种流速。将可调节夹具置于透析仪内腔出口处以维持相等的液体静压力并防止超滤。 在各个不同时间从各个储库收集样品并用自动血液化学分析仪(Hitachi 911)分析磷和肌酸酐的浓度。图3所示为透析液(病人库)和第一清洗液(透析盒库)中肌酸酐浓度随时间变化的图表。透析液中肌酸酐浓度在8小时内稳定降低，而第一清洗液中的肌酸酐浓度在最多约4小时内维持低水平，因为肌酸酐被活性炭持续清除，且然后随着活性炭变得越来越饱和而轻微升高。图4为活性炭上吸附的肌酸酐随着溶于透析液(PD流体)和溶于去离子水(R0水) 中的肌酸酐浓度变化的图表，表明腹膜透析流体中的离子浓度并不影响活性炭吸附肌酸酐的能力。图5所示为磷浓度随透析液(病人库)和第一清洗液(透析盒库)中的时间变化的图表。透析液中的磷浓度在8小时内稳定降低，而第一清洗液中的磷浓度随着氧化锆变得越来越饱和而轻微升高。β-2-微球蛋白的去除纯化的β -2-微球蛋白(β 2Μ)与PD流体(Delflex 1. 5%右旋糖，低(0. 6mg/dL) Mg，低(5mg/dL) Ca)混合以获得lmg/mL β 2Μ溶液。通过添加0至0. 8mL β 2Μ溶液，用PD 流体填充至1. 5mL并混合而制备7个测试管。将约17mg活性炭加入各管并混合过夜，随后以白蛋白为校准剂(Pierce生物技术公司，类号No. 23238)用标准考马斯染料测定各管中 β 2M溶液浓度。通过初始和最终β 2Μ浓度的差异计算结合(吸附)的β2Μ的量。图6显示了活性炭上吸附的β-2-微球蛋白随初始β-2-微球蛋白浓度变化的图表。钠对磷酸锆结合的氨的影响用钠描述符“低”、“中”、“高”和“很高”标记四个烧杯。如下将氯化钠加入各个烧杯中低=70. 4mg ；中=134. 9mg ；高=284. 9mg ；很高=571. 5mg。然后将 75g RO 水加入各个烧杯中并搅拌以混合。再将5g磷酸锆加入各个烧杯中。通过混合0. 5mL氢氧化铵和 25mL RO水而制备第一氨溶液(低NH3)。通过混合2mL氢氧化铵和23mL RO水而制备第二氨溶液(高NH3)。将顺序的ImL等份的低NH3溶液加入“高“和“很高”烧杯中，搅拌至少30 分钟，然后在加入下一等份前对溶液取样用于氨浓度分析。将顺序的ImL等份的高NH3溶液加入“低“和“中，，烧杯中，搅拌至少30分钟，然后在加入下一等份前对溶液取样用于氨浓度分析。通过溶液中加入量和游离量之间的差异确定吸附的氨的量。图7为磷酸锆上吸附的氨随含0，16，32，64或135mEq/L浓度的钠的溶液中的氨浓度变化的图表，表明磷酸锆吸附氨的能力随逐渐增加的钠浓度而降低，突显了在第二透析盒中阳离子排斥膜的重要性。以钠排斥膜去除尿素第二透析盒是具有0. 66m2的界面型涂覆的阳离子排斥膜面积的透析仪。制备含 30.86g氯化钠、1.36g氯化钙、6.(^尿素和札RO水的内腔(污染的透析液)溶液。制备含 217.42g葡萄糖、2.41g氯化钾和4L RO水的壳侧(第二清洗)溶液。各溶液搅拌以混合，且然后以lOOmL/min通过透析仪从烧杯逆流泵送。在各个不同时间从烧杯采集样品用于使用血液化学分析仪进行的分析以测定尿素浓度。图8显示了透析液中钠和血液尿素氮(BUN) 浓度随时间变化的图表，表明尿素随时间从透析液中去除而钠被阳离子排斥中空纤维保留在透析液中。具有氨去除的尿素降解通过将46. 04g尿素加入42L RO水中并混合而制备模拟的污染透析液。测试盒包含10. 04g交联的杰克豆粉和215g强酸离子交换材料(用二乙烯基苯交联的磺酸取代的聚苯乙烯)。这两种材料处于单独的顺序容器中，使杰克豆粉容器首先处于流路中，随后是离子交换材料。盒库含2L RO水，且使用的透析仪是Fresenius Hemoflow F40S，膜面积为 0. 7m2。用蠕动泵以112mL/min的流速泵送污染的透析液。用齿轮泵以214mL/min的流速泵送第二清洗液。通过定时采集测定两个流速。将可调节夹具置于透析仪内腔出口以维持相同液体静压力并防止超滤。在各个不同时间从各溶液收集样品并用自动血液化学分析仪分析尿素氮和氨的浓度。图9显示在透析液中(病人库)和在第二透析液清洗溶液(透析盒库)中BUN(尿素)浓度随时间变化的图表。图10为透析液(病人库)和第二透析液清洗溶液(透析盒库)中氨浓度随时间变化的图表。如图9所示，透析液中尿素浓度在8小时内稳定降低，而第二清洗液中的尿素浓度在8小时内维持低水平，因为尿素被尿素酶连
15续地去除。如图10所示，透析液(病人库)和第二透析液清洗溶液(透析盒库)两者中氨浓度在最多7小时内维持低水平，因为强酸离子交换材料连续地除去氨，且然后随着强酸离子交换材料变得越来越饱和而提高。此处引用的所有专利、公开申请和参考文献的相关教导都通过引用被完整地包含在本文中。尽管本发明参照其优选实施方式具体地显示和描述的，但本领域技术人员可以理解，可以对其进行各种形式和细节的改变而不不脱离随附的权利要求覆盖的本发明范围。 具体地，尽管第一和第二透析盒被描述为包含中空纤维，本领域技术人员可以理解，其它膜配置，比如平板膜，也在本发明的范围内。尤其地，在体外或体内实验(尤其在动物体内) 得到或由此外推的化学和/或生物实验数据可以与后来得出的适合人类的值显著地变化， 如本领域技术人员所知的。这种后来得到的值在本领域技术人员利用他们自己的知识和此处给出的教导的常规技术能力内。


本发明的用于从用过的透析液去除污染物的透析液再生系统包括透析液环流通路，包括泵送用过的透析液通过透析液环流通路的泵(130)、适合从用过的透析液中去除污染物并连接至包括第一清洗段(240)的第一清洗流路的第一透析盒(140)、适合从用过的透析液中去除尿素的第二透析盒(150)，该第二透析盒包括适合穿过半透性中空纤维的壁转运尿素并适合使得至少钙、镁和钠离子保持在用过的透析液中的半透性中空纤维，第二透析盒被连接至包括第二清洗段(340)的第二清洗流路。