腹膜肥厚抑制剂制作方法

友雅司, 村瀬博宣

2012年7月18日

2010年3月30日

2009年3月31日

Cci有限公司

A61K47/26GK102596982SQ20108001963

腹膜 抑制剂 肥厚

1. 一种腹膜肥厚抑制剂，该抑制剂含有由以下的化学式(1)代表的色原烷醇配糖体作为有效成分2.如权利要求1所述的腹膜肥厚抑制剂，其中，所述色原烷醇配糖体为2-(a-D-吡喃葡萄糖基)甲基_2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇3.一种腹膜透析液，该腹膜透析液含有渗透压调节物质，以及如权利要求1或2所述的腹膜肥厚抑制剂，用于抑制腹膜肥厚4.如权利要求3所述的腹膜透析液，其中，以0.005 0.15g/L的浓度含有如权利要求 1或2所述的作为所述腹膜肥厚抑制剂的有效成分的色原烷醇配糖体(化学式1)

本发明涉及一种抑制腹膜肥厚的腹膜肥厚抑制剂背景技术日本目前因肾功能下降或受损的肾功能衰竭症状而接受人工透析治疗的患者已达到22万人左右其中约95%的患者接受利用血液体外循环回路的血液透析疗法，余下的 5%患者接受腹膜透析疗法采用血液透析疗法进行治疗时，一般要求患者每周3次左右(1 次约花4小时)到专门治疗的医院，向体外引流血液，清除代谢废物，所以容易受时间的限制另一方面，腹膜透析疗法是指，在腹部预埋透析液导管，通过该导管向被腹膜(覆盖胃、 肠等内脏器官)包覆着的腹腔内部导入渗透压较高的透析液，置留于腹腔内部的透析液与体液之间会产生渗漏透压差，于是，人体内多余的水分与代谢废物将由腹膜毛细血管转移到腹膜透析液中腹膜透析疗法与血液透析疗法相比，无需设置将血液引流到体外的治疗设备，所以从“生命质量”的角度看，无疑可以大幅降低患者的负担但是，对于实施腹膜透析治疗的患者，有可能发生众所周知的包囊性腹膜硬化症 (EPS)、腹膜硬化症、或腹膜纤维症等腹膜肥厚疾病虽然目前尚未完全明确引起腹膜肥厚的原因，但因为发现以下现象，例如非专利文献1所示在肥厚的腹膜组织中发现血管异常与血管数增加现象，以及在接受腹膜透析治疗的患者的腹腔内液中含有较高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)，由此推断血管增生与腹膜肥厚疾病有着密切的关系于是，出现了如下研究，即向人体投递阻碍血管内皮生长因子(VEGF)(可促进血管增生的生长因子)的药剂 TNP-470，有效抑制腹膜肥厚的研究有研究报告显示，通过投递TNP-470，可有效抑制血管增生与肌纤维母细胞增殖另外，在非专利文献2中揭示了以下事项在胶原蛋白中发现的特异性分子伴侣 HSP47正是造成腹膜肥厚的原因，HSP47发现于中皮细胞与肌动蛋白阳性细胞中，主要生成 I型与III型胶原蛋白与该报告(非专利文献2)有关的抑制腹膜肥厚的发明，主要有专利文献1等专利文献1记载了以下要旨预先在大鼠的腹腔内注入葡萄糖酸氯己定使其腹腔肿大后，再向腹腔内投递可以阻碍HSP47的物质寡核苷酸着眼于上述胶原蛋白异常与血管增生之间的关系，而开发出的技术主要有专利文献2所示的抑制胶原蛋白生成的发明等专利文献2的发明，如上述非专利文献1中所示，因为血管增生与腹膜肥厚疾病有着密切的关系，所以投递阻碍血管内皮生长因子 (VEGF)的药剂后可有效抑制腹膜肥厚；除此之外，因为有研究报告(M aragoudakis, E.， Sarmonika, Μ. , and Panoutsacopoulous, Μ. , J. Pharmacol. Exp. Ther. ,244 729,1988 ； Ingber,D,E.，Madri，J. A.，and Folkman, J. ,Endocrinology, 119 1768,1986)显示，在血管增生过程中，基底膜等的细胞外骨架中的胶原蛋白合成起着重要的作用，所以在此报告的基础上进一步研究表明，由采绒革盖菌类担子菌制成的糖蛋白质复合体可有效抑制病态组织细胞中HSP47的合成根据此发明，不仅可以阻止内脏器官、组织的纤维化与硬化现象， 而且因为以I型胶原蛋白与纤维连接蛋白为基本骨架的间质，在癌症传播过程中对脱离的癌细胞侵入近傍的血管具有明显的导引作用，所以从这个角度来看，该发明还可以抑制癌症的传播另外，在非专利文献3中揭示了 通过投递抗菌剂更昔洛韦，可以减轻洗必泰造成的腹膜伤害该报告中记载了如下意旨预先在小白鼠的腹腔内投递洗必泰使其腹膜肿大， 过2周后再向小白鼠腹腔内注入更昔洛韦，发现可以减轻腹膜肿大现象参考文献1、专利文献1 专利2001-31588号公报2、专利文献2 专利平8-301784号公报3、__ 专禾1J 文献 1 TNP-470, an angiogenesis inhibitor, suppresses the progression of peritoneal fibrosis in mouse experimental model, Yoshio et al., Kidney international, vol 66,1677-1685,2004.4、__专禾U 文献 2 Enhanced expression of heat shock protein 47 in rat model of peritoneal fibrosis,Mishima et al. ,Peritoneal dialysis international, vol. 23，No. 1，January 2003.5、非专利文献3 Selective depletion of fibroblasts preserves morphology and the functional integrity of peritoneum in transgenic mice with peritoneal fibrosing syndrome, Okada et al. , Kidney international, vol 66,1677-1685,2004.

在以往的研究中，采用各种方法来抑制腹膜肥厚，但是并没有探明腹膜肥厚的原因虽然无法简单验证与本发明之间的治疗效果，但是，例如在非专利文献3中，甚至投递 50mg/kg的更昔洛韦对于肾功能正常者，通常每隔12小时投递更昔洛韦5mg/kg，由此可知非专利文献3的研究中，更昔洛韦的投递量是正常者(5mg/kg)的10倍另外，对于定肾功能衰竭(透析患者)患者，一般规定每隔48 96小时投递更昔洛韦1次，投递量为5mg/ kg，由此，可知非专利文献3中的容量明显超标此外，更昔洛韦因为具有中性粒细胞减少症、血小板减少症等副作用，所以使用方面有限制非专利文献2的研究中，投递20mg/kg 的TNP-470时，也让人担心会出现副作用另外，对于专利文献1与专利文献2，因为采用规定的寡核苷酸与糖蛋白为主要成分，所以并非简单地就能操作使用还有，对于专利文献2的研究，通过在血管增生过程中向内皮细胞的细胞外骨架游离与增殖生成新血管时，虽然可以抑制作为该细胞外骨架主要成分的I型胶原蛋白，但却没有明确揭示对腹膜肥厚的抑制、阻碍效果因此，本发明的目的是提供一种腹膜肥厚抑制剂或包含该腹膜肥厚抑制剂的透析液，以便抑制、预防、治疗腹膜肥厚，并且减少药物副作用本发明通过腹膜肥厚抑制剂或含有该腹膜肥厚抑制剂的透析液来实现上述目的 所述腹膜肥厚抑制剂含有由以下化学式(1)[化学式1]