药物递送系统的制作方法[0001]本申请为申请日为2006年10月25日、申请号为200680039903.4、发明名称为“药物递送系统”的发明专利申请的分案申请。[0002]本发明涉及基于聚合物载体、特别是分支、交联或树状载体的新的药物递送系统，所述药物递送系统包含至少一种活性成分和至少一种信号物质，所述载体、活性成分和信号物质未特异性连接在一起或没有结合互补性。[0003]将活性成分靶向运输到患病的靶位点(也就是组织、器官或适当的细胞)中代表了疾病的医疗中一个最大的问题。在这方面，膜是屏蔽活性物质运输到靶位点(作用位点)的最重要的屏障。另一个问题是体内游离的活性成分的降解或衍生作用。这种代谢降低或常常阻碍所述活性成分在靶位点的靶向药效。此外，不正确地分布或改变活性成分可能导致体内有害的副作用，如果活性成分具有局部的或全身的毒性则尤其如此。[0004]尝试过的避免这些弊端的一种方法是制备颗粒活性成分剂型，其中活性成分以结合于聚合物外壳或基质中的形式存在(Nishiyama等人，Drug Discovery Today:Technologies (2005) ,2(1), 21-26.Publisher:Elsevier Β.V.)。在这方面,通常,可以区别纯体积载体(volume carrier)(其中所述活性成分包含于一种聚合物容器载体)和化学官能化聚合物载体(其中各组分例如活性成分或信号物质化学结合于所述官能化载体(基质型))。[0005]在仅载体/活性成分剂型的情况下，通过简单的释放和扩散(平衡)将所述活性成分运输到疾病组织中。为了提高特定活性成分向所述靶的导向，经常将信号物质共价连接或配位于所述活性成分或所述载体，在这种情况下，所述信号物质特异性结合于疾病组织的细胞膜并起始所述的活性成分内吞摄取到细胞中(例如W02005/084158，W02004/072153,Pitard, B.et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America (1999)，96(6)，2621-2626)。[0006]虽然与纯粹地扩散摄取相比，通`过连接起始活性成分或颗粒运输系统的内吞摄取的信号物质提高了所述活性成分对靶的导向，但是所述载体的化学官能化以及将所述信号物质共价连接或配位于所述活性成分也产生了新的问题。[0007]因此，尤其有必要优化活性药物成分的吸收、分布、代谢和排泄(ADME参数)及其效果和毒性。将信号物质连接于所述活性成分经常改变这些性质，从而限制了所述活性成分的药物可用性、甚至无用。活性成分与官能化的载体的结合通常引起类似的问题。此外，载体、信号物质和活性成分经常需要额外的官能化，以使适当的特异性连接成为可能。这样的化学官能化的载体和信号物质因此仅仅允许有限的载体、信号物质、活性成分组合。此外，这些药物递送系统制备复杂，并且，如果所述活性成分共价结合或配位于所述信号物质或所述载体，那么所述活性成分必须通常在所述靶位点化学释放。而且，信号物质或载体的共价连接或配位导致新的化学活性成分，需要精细的临床试验。
[0008]现在，本发明的目的是提供新的药物递送系统，其使得能够将所述活性成分靶向运输穿过生物屏障，并消除了至少部分上述问题。
[0009]在这方面，意外地发现，使用基于分支或交联的聚合物载体、且分别与所用的活性成分和所用的信号物质非特异性聚集的颗粒药物递送系统是足够的，而无需将所述信号物质共价或配位连接于所述活性成分或所述载体。
[0010]虽然迄今为止已经论述的内吞和扩散模型尚不能无争议地说明活性成分穿过生物膜运输，但是到现在已经默认在所述活性成分和运输起始信号物质之间以及所述信号物质和另外的融合单元之间、或者所述信号和用于活性成分穿过细胞膜内吞运输的含活性成分的载体之间必须存在特异性连接，在第一种情况下直接将所述活性成分运输到细胞中，在第二种情况下将含所述活性成分的所述载体运输到细胞中。然而，根据本发明，这样的特异性化学偶联恰恰是不必要的。在这种情况下，该活性成分运输可能可归因于先前未知的活性成分的细胞摄取机制(图1)。
[0011]因此，本发明涉及基于聚合物载体的药物递送系统，其特征在于其包含至少一种用于穿过生物屏障运输的信号物质和至少一种活性成分，其中载体、信号物质和活性成分彼此没有显示共价连接。
[0012]适当的载体是线型聚合物，例如聚丙交酯。然而，因为分支或交联的聚合物特别适于信号物质、活性成分和载体的单纯聚集，所以优选的聚合物载体包括至少一种分支或交联的聚合物。所述分支或交联的载体聚合物基于所述载体的总重的比例优选地高于10%重
量、特别是高于50%重量。
[0013]在这种情况下，所述信号物质和活性成分在所述聚合物载体中分散或凝聚存在。特别适于该目的的是树枝状的或高度交联的聚合物和梳形聚合物。在这方面特别感兴趣的是性质相同的聚合物或性质异构聚合物。
[0014]特别优选的载体是高度分支的球型聚合物，在专业文献中也称为“树枝状聚合物”。这些由多官能单 体合成的树枝状聚合物可以被分成二种不同的类别，“树状聚体”和“高度分支聚合物”。树状聚体具有很规则的放射状对称发生结构。它们代表单分散性球型聚合物，其与高度分支的聚合物相比，是在多步合成中制备。此外，所述结构的特征在于三个不同的区域:
[0015]-代表对称中心的多官能核心，
[0016]-重复单元(发生)的各规则放射状对称层，和
[0017]-末端基团。
[0018]与所述树状聚体不同，高度分支聚合物在其分支和结构方面是多分散和不规则的。除树枝状线型单元之外，高度分支聚合物与树状聚体相比还包括线型单元。在图2图解描绘了由各具有三个成键可能性的重复单元构建的树状聚体(图2a)和高度分支聚合物(图2b)的各一个实例。在这里使用的树枝状聚合物具有每分子至少3个重复单元、优选每分子至少10个重复单元、特别优选每分子至少100个重复单元、极特别优选每分子至少200个重复单元、更佳为每分子至少400个重复单元(其依次各具有至少3个、优选至少4个成键可能性)的情况下，其中这些重复单位中的至少3个、特别优选至少10个、更加优选至少20个各通过至少3个、优选至少4个成键可能性与至少3个、优选至少4个另外的重复单位连接。所述高度分支聚合物正常地具有至多10000个、优选至多5000个、特别优选至多2500个重复单元。
[0019]在一种优选实施方式中，所述高度分支树枝状的聚合具有至少3个重复单元，其中每个具有至少3个成键可能性，其中这些重复单元中的至少3个具有至少2个可能的成键可能性。[0020]在这方面，术语“重复单元”优选地表示一种这样的结构，其在高度分支分子内是连续重复的，例如线型的、树枝状的、或末端单元，如在Seiler, Fortschritt-Berichte VDI, Series3, N0.820ISBN3-18-382003-X 和 Gao, C.等人，Hyperbranched Polymers: fromsynthesis to application, Prog.Polym.Sc1.29 (2004) 183-275 中定义的。术语〃成键可能性"优选地表示重复单元内的官能结构，通过该结构连接于另一重复单元是可能的。关于树状聚体或高度分支聚合物的上述实例，所述重复单元是一种在各种情况下具有3个成键可能性(X，Y，Z)的结构:
[0021]