专利名称：一种盐酸罂粟碱注射液的处方组成与制备方法 血管扩张药盐酸罂粟碱是历版中国药典收载的老品种，制剂有盐酸罂粟碱片和注射液，片剂的规格为30mg，注射液的规格为1ml30mg。国外上市的品种有10ml30mg。盐酸罂粟碱对血管、支气管、胃肠道等平滑肌都具有较强的松弛作用，它通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张、外周阻力及脑血管阻力降低，主要用于治疗心、脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛和肾、胆或胃肠道等内脏痉挛等。临床使用的有片剂和可进行肌注和静脉滴注的小体积注射液。但静注过量或速度过快可导致房室传导阻滞、心室颤动，甚至死亡。2000年版中国药典《临床用药须知》关于盐酸罂粟碱的注意事项是这样描述的①(略)；②(略)；③心肌抑制时慎用大剂量，以免引起进一步抑制；④(略)；⑤静脉注射大量能抑制房室和室内传导，并产生严重心律失常，----略----；⑥(略)；给药说明是这样描述的①----略----；②静脉应缓慢注射，不少于1～2分钟，以免发生心律失常以及足以致命的窒息等。用法与用量是这样描述的1、成人用量①口服，一次30～60mg，一日3次；②肌内注射，----略----；③静脉注射，一次30～120mg，每3小时1次，缓慢注射，不少于1～2分钟。用于心博停止时，两次给药要相隔10分钟。2、小儿常用量肌内或静脉注射，一次按体重1.5mg/kg，每日4次。根据上述情况对目前我国上市的盐酸罂粟碱的注射液的规格为1ml30mg的情况分析，存在如下的问题①体积为1毫升进行不少于1～2分钟甚至更长时间的缓慢静脉推注显然在操作上较为困难，可能会因为护士操作上的不慎错误造成危及患者生命的危险；②为避免上述因素，临床上常常将小针加入到输液中去，目前我国临床用药配制操作普遍存在设备简陋和操作不规范的现象，由于配制药物时所造成的污染、错配、微粒污染会给患者带来新的药源性疾病，这种现象已引起广泛的注意，为弥补这种现象对临床造成的危害，我国的药物研究者和国家药品注册机构将一些用于临床静注的小体积注射液改剂型为大体积注射液。小体积的盐酸罂粟碱的注射液剂属于这种情况。③由盐酸罂粟碱注射液的注意事项和给药说明可见，本品应缓慢静注，在一些场合要求给药剂量不能过大以免引起较严重的临床不良后果，本品现在上市的小体积高浓度品种显然无法满足上述要求；④我国人种3～7岁小儿的体重在10kg～30kg之间，本品小儿的一次用量为1.5mg/kg，本品现在上市的小体积高浓度品种显然也无法满足上述给药剂量要求，而本品成人给药剂量不准所造成的危害若在小儿身上发生将会产生更为严重的后果。盐酸罂粟碱注射液为药典收载的老品种，正确使用疗效确切、安全。但目前市场上流通量却很少，我们分析原因有两点①盐酸罂粟碱原料生产仅青海药厂一家，目前为天然提取，人工合成本品在质量上还存在颜色质量不合格问题，因此产量较少，加之盐酸罂粟碱为老药，临床市场容易被忽略；②盐酸罂粟碱剂型不能满足临床需要，在使用中由于剂型不尽合理容易造成注射速度过快和剂量过大，从而引起较大的临床过失。正是由于这两点限制了盐酸罂粟碱这个安全、有效的老药的使用。我国医药工业面临WTO的冲击，开发新的药物实体不论在时间上、技术上还是在资金上都面临劣势。不久前召开的全国人大会议上，以朱家壁为首的许多医药专家人大代表在充分分析了我国医药的现状后向全国呼吁目前我国的新药开发应着重老药新剂型的开发。综上因素，因而我们开发研制了大体积规格的盐酸罂粟碱输液品种。大体积规格的盐酸罂粟碱输液可以完全避免目前小体积盐酸罂粟碱注射液存在的在进行静脉注射时所造成的注射速度不易控制、剂量调整不准确不方便、容易造成交叉污染和微粒污染等不足，从而更方便盐酸罂粟碱的临床使用，使这一老药焕发青春。经检索，目前除只有小体积的盐酸罂粟碱注射液制剂品种上市外，在世界范围内还没有大体积的盐酸罂粟碱注射液制剂品种的报道。在药剂学的分类上，小体积注射液(50ml以下，一般是20ml以下)与大体积注射液(50ml以上，一般是500ml以下)属于两个不同的药剂剂型，所以本发明所涉及的大体积盐酸罂粟碱注射液完全属于一种新的盐酸罂粟碱制剂，具有新颖性和独创性，她完全克服了现存的小体积盐酸罂粟碱注射液的缺点，因此将本发明申报专利。发明的目的 本发明的主要目的是克服目前已上市的小体积盐酸罂粟碱注射液在静脉给药操作时由于体积过小、浓度过高所造成的操作不方便而产生的给药速度不易掌握、剂量调整不方便不准确、容易造成交叉污染和微粒污染所造成的由于用药不当而产生的药物不良反应和药源性疾病的发生而研制的一种大体积的盐酸罂粟碱注射液，本品主要用于静脉注射。发明简述 取盐酸罂粟碱1份加水1000～20000份的水，并用氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氨基酸盐等相关药用辅料调等渗配制成供静脉滴注的盐酸罂粟碱注射液，可用于治疗心、脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛和肾、胆或胃肠道等内脏痉挛等的医疗场合。发明详述1、本发明的基本处方盐酸罂粟碱30g葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氨基酸盐等适量(调等渗)注射用水 加至30L～600L(使成1000瓶)2、本发明的基本生产工艺取新鲜的注射用水置于溶器中，将处方量的等渗调节剂如葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氨基酸盐等溶于其中，使成适当的浓溶液，加入盐酸罂粟碱，80℃加热使完全溶解，用0.1mol/L的盐酸将pH值调至3.2～3.5之间，按浓溶液体积加0.1％活性炭(针用)，分两次加入，即第一次加入总量的一半，煮沸10min后，再加另一半量，继续煮沸10min，搅拌，取出，使迅速冷却40℃以下，以包有两层绢布的垂熔玻璃滤棒除炭。测定盐酸罂粟碱和等渗调节剂的含量，按测定结果加40℃以下的注射用水(蒸出温度80℃以上)适量，配制成所需的浓度，调节pH至4.5，以垂熔玻璃滤棒联合微孔滤膜(孔径0.65μm)滤净，分装入容器中，封口，及时(半成品存放时间不超过2h)灭菌，以饱和蒸汽压115℃灭菌30min。灭菌后减压迅速出锅，以热水、温水、冷水冲淋，进行强制性散热，即得。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不意味本发明仅限于此。实施例1处方盐酸罂粟碱 30g葡萄糖 5500g(无水物5000g)注射用水 加至50L(1000瓶)生产工艺取新鲜的注射用水置于溶器中，将处方量的葡萄糖溶于其中，使成50％--60％浓溶液，加入盐酸罂粟碱，80℃加热使完全溶解，用0.1mol/L的盐酸将pH值调至3.2...3.5之间，按浓溶液体积加0.1％活性炭(针用)，分两次加入，即第一次加入总量的一半，煮沸10min后，再加另一半量，继续煮沸10min，搅拌，取出，使迅速冷却至40℃以下，以包有两层绢布的垂熔玻璃滤棒除炭。测定盐酸罂粟碱和葡萄糖的含量，按测定结果加40℃以下的注射用水(蒸出温度80℃以上)适量，配制成所需的浓度，调节pH至4.5，以垂熔玻璃滤棒联合微孔滤膜(孔径0.65μm)滤净，分装入容器中，封口，及时(半成品存放时间不超过2h)灭菌，以饱和蒸汽压115℃灭菌30min。灭菌后减压迅速出锅，以热水、温水、冷水冲淋，进行强制性散热(同时也淋去外壁因破损流出的糖液)即得。
本工艺核心技术的验证pH值对葡萄糖及盐酸罂粟碱的影响实验按处方量称取盐酸罂粟碱0.15g和葡萄糖125g，加水250ml加热溶解，均分为5瓶，分别调节pH值为2.0、3.0、4.0、5.0、6.0，按拟定的工艺制备样品(一次性加入0.1％的活性炭)，作为供试品溶液。以各组中的盐酸罂粟碱、葡萄糖含量、5-羟甲基糠醛(5-HMF)的量作为考察指标进行考察。结果见下表表不同的pH值对本品中各组份的影响
试验结果表明葡萄糖中的有关物质(5-HMF)则在pH2.0和6.0时吸收度有所增大，主要是由于pH值在6以上时，葡萄糖有游离羧基产生，此产物经加热可脱水形成5-HMF。在碱性溶液中及有氧存在下，可分解产生116种各种不同的化合物。在pH值2.0以下时，经煮沸可引起葡萄糖广泛性的脱水作用。pH值在6以上加热，pH值下降，开始时下降很快，随着加热时间延长，下降终止，此时的pH值在3.0～4.0之间。其pH值的下降系因5-HMF转变为甲酸和戊酮酸所致。因此，本品的工艺制备过程中两次调节pH值分别为3.2和4.5。中国药典2000年版二部盐酸罂粟碱注射液的pH值范围2.5～4.0。而葡萄糖注射液的pH值范围在3.2～5.5内，试验结果显示pH值在2.0～6.0范围内，盐酸罂粟碱含量变化幅度很小，5-HMF在pH3～5内较稳定，故本品的pH范围暂定为在3.2～5.5。
由上述试验可得出本工艺的核心技术是分两次调节PH值，第一次调节pH值在3.0～4.0之间，第二次调节pH至4.5左右。
实施例2处方盐酸罂粟碱 30g氯化钠 450g注射用水 加至50L(1000瓶)


本发明涉及一种盐酸罂粟碱注射液的处方组成与制备方法，取盐酸罂粟碱1份加水1000～20000份的水，并用氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氨基酸盐等相关药用辅料调等渗配制成供静脉滴注的盐酸罂粟碱注射液。