一种壳聚糖与蒙脱石复合载药微球的制备方法[0002]壳聚糖作为一种带正电荷的天然聚合物，储量丰富，其具有良好的生物相容性、可降解性、抗菌性、无毒性、无致敏性、无致突变性及促进创口愈合等特征；此外，壳聚糖还可被制成微球，支架，纳米颗粒，小珠和纳米纤维等形式，这些都使其在药物载体领域中具有独特的优势，然而单一壳聚糖材料在机械性能及热稳定性方面的不足限制了其实际应用。[0003]蒙脱石是一种层状硅酸盐矿物，具有良好的吸水膨胀、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，吸附性、离子交换性及稳定的机械性能，蒙脱石药理研究表明，它对大肠杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌和轮状病毒以及胆盐都有较好的吸附作用，是一种理想的医用材料。[0004]近年来，由天然生物聚合物与粘土矿物制备的复合材料用于药物载体材料的研究受到了广泛的关注。壳聚糖/粘土矿物是其中一种新型的复合材料，它是通过带正电荷的壳聚糖在一定条件下嵌插到粘土矿物层间结构中获得的，主要用于生物可降解膜、纳米填充材料、缓释载药纳米粒及微球等方面，这种新型复合材料不仅继承了各自的优良性质，而且粘土矿物的加入 显著的提高了该复合材料的机械性能、热稳定性及化学稳定性，这一性质弥补了单一壳聚糖作为主料制备载药微球时机械性能及热稳定性的不足，节省了成本，降低化学试剂对人体造成的危害，以这种新型材料制备出的复合载药微球分散性更好、载药量更高、实际应用更广泛。
[0005]本发明的目的在于提供一种壳聚糖与蒙脱石复合载药微球的制备方法，该方法壳聚糖/蒙脱石复合微球作为制备治疗肺靶向药物载体，环保无毒，制备过程简单，制作成本低廉，具有机械及热稳定性能强、分散性好、结构优良、载药理想特点。[0006]本发明的目的是通过以下技术方案实现的: 一种壳聚糖与蒙脱石复合载药微球的制备方法，所述方法制备过程如下:
首先称取定量的壳聚糖，脱乙酰度为80.0 %~95.0 %，溶解于5(T100 ml体积分数为2^3 %的醋酸溶液中，制得f 2 % (w/v)的壳聚糖醋酸溶液；然后抽滤除去壳聚糖中的杂质备用；再称取定量药用级钙基蒙脱石，蒙脱石含量大于99 %，分散于10(T200 ml去离子水中，机械搅拌8~10 h制得蒙脱石悬浮液；在室温下，向壳聚糖醋酸溶液中滴加5 %~13 %(w/V)蒙脱石悬浮液，机械搅拌4飞h，随后向壳聚糖/蒙脱石混合溶液中滴加NaOH溶液，浓度
0.51.0 mol/L，用pH计调节壳聚糖/蒙脱石混合溶液pH =4~7，并在室温下，交联10-20min、正负电荷摩尔比20:1飞0:1、转速200~700 rpm的条件下，在微波反应器中设置好相关参数将焦磷酸钠溶液0.5^0.8 g/L滴加到制备好的壳聚糖/蒙脱石混合溶液中，得到壳聚糖/蒙脱石复合微球溶液；反应结束后，将制备好的壳聚糖/蒙脱石复合微球溶液离心机离心去除上层清液，用去离子水洗涤固体产物至中性，最后将产物在-3(T40 °C的真空条件下冻干1(T20 h后，即得到壳聚糖/蒙脱石复合载药微球。
[0007]所述的一种壳聚糖与蒙脱石复合载药微球的制备方法，所述将制备好的壳聚糖/蒙脱石复合微球溶液用台式低速自动离心机离心2~4 min ；1500~4000 rpm,去除上层清液。
[0008]本发明的优点与效果是:
本发明壳聚糖/蒙脱石复合微球作为制备治疗肺靶向药物载体，环保无毒，制备过程简单，制作成本低廉，具有机械及热稳定性能强、分散性好、结构优良、载药理想等特点。



[0009]图1为本发明壳聚糖载药微球(a)及壳聚糖/蒙脱石复合载药微球(b)的红外光谱谱图；
图2为本发明图2壳聚糖微球(a)及壳聚糖/蒙脱石复合载药微球(b)的热重曲线
图；
图3为本发明壳聚糖/蒙脱石复合微球的扫描电镜图；
图4为本发明壳聚糖/蒙脱石复合微球的复合微球表面形貌图。

[0010]下面结合附图所示实施例，对本发明作进一步详述。
[0011]本发明涉及以壳聚糖主要原料，钙基蒙脱石作为辅料，在微波辐射下，用离子交联法制备一种新型壳聚糖/蒙脱石复合载药微球。主要制备工艺过程:称取一定量的壳聚糖(脱乙酰度为80.0 %~95.0 %)溶解于5(T100 ml体积分数为2~3 %的醋酸溶液中，制得f 2% (w/v)的壳聚糖醋酸溶液。然后抽滤除去壳聚糖中的杂质备用。再称取定量药用级钙基蒙脱石(蒙脱石含量大于99 %)分散于100~200 ml去离子水中，机械搅拌8~10 h制得蒙脱石悬浮液。在室温下，向壳聚糖醋酸溶液中滴加5 %~13 % (w/v)蒙脱石悬浮液，机械搅拌4飞h，随后向壳聚糖/蒙脱石混合溶液中滴加NaOH溶液(浓度0.5~1.0 mol/L)，用pH计调节壳聚糖/蒙脱石混合溶液在一定的范围内(pH =O),并在室温下，交联时间(10-2011^11)、正负电荷摩尔比(20:1飞0:1)、转速(200~700 rpm)的条件下，在微波反应器中设置好相关参数将焦磷酸钠溶液(0.5^0.8 g/L)滴加到制备好的壳聚糖/蒙脱石混合溶液中，得到壳聚糖/蒙脱石复合微球溶液。反应结束后，将制备好的壳聚糖/蒙脱石复合微球溶液用台式低速自动离心机离心2~4 min (1500~4000 rpm),去除上层清液,用去离子水洗漆固体产物至中性，最后将产物在~3(T40 °C的真空条件下冻干1(T20 h后，即得到壳聚糖/蒙脱石复合载药微球。
[0012]壳聚糖微球、壳聚糖/蒙脱石复合载药微球的IR分析:
如图1所示，在3423 Cm-1及3419 cm-1处是壳聚糖上氨基和羟基的吸收峰，图1b所不,在466 cm-1处对应的是蒙脱石结构中S1-O-M (金属阳离子)和M-O的稱合振动，1042cm-1处对应的是S1-O-Si特征性弯曲振动，这两处特征峰在图1a中没有显现，说明壳聚糖成功嵌插到蒙脱石层状结构当中。[0013]附录2壳聚糖微球、壳聚糖/蒙脱石复合载药微球的热重分析:
如图2所示，在温度小于200 °C时，曲线a与b的失重比例相差不大，这个阶段主要是失去层间结晶水的过程。温度在200-400 1:时，壳聚糖的失重比例要比壳聚糖/蒙脱石复合微球的比例大，这表明复合微球的热稳定性要优于纯壳聚糖微球。温度在400-800 V时，复合微球的失重比例几乎保持不变，而壳聚糖微球的失重比例还在增加，这表明复合微球在高温段依然保持良好的热稳定性，而这是壳聚糖微球所不具备的。通过热重分析可以看出，钙基蒙脱石的加入显著的提高了复合微球的机械强度和热稳定性。
[0014]附录3、壳聚糖/蒙脱石复合载药微球的SEM形貌分析:
如图3所示，壳聚糖/蒙脱石复合微球的呈球形较好，表面不光滑，呈层状结构。通过图b可以看到微球表 面凹凸不平，层状结构明显，有褶皱，比表面积的增大利于药物的负载。