专利名称：美沙拉嗪栓剂的制作方法发炎性肠病(IBD)，如克罗恩氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(UC)，特征在于慢性、复发性肠道发炎。认为克罗恩氏病和UC涉及对胃肠(GI)道抗原的免疫反应失调、粘膜屏障破坏、和/或对持续性肠感染的不良炎性反应。在正常人中，胃肠道鲁米那(luminal)含量和细菌常常刺激粘膜免疫系统，并且多种促炎性和抗炎性细胞和分子的微妙平衡维持该胃肠道的完整性，不会引起严重的破坏性炎症[麦克德莫特R. P. (MacDermott, R. P.),胃肠病学杂志(J Gastroenterology)，31:907:-916 (1996)]。尚不知道IBD炎症级联反应怎样开始，但粘膜和全身免疫系统的持续GI抗原依赖性刺激维持了该炎症级联反应并且驱动了病变形成。UC是一种病因未知的非特异性结肠发炎疾病并且特征为腹泻伴随着粘液和血液排出、腹绞痛、以及粘膜发炎和水肿伴随有溃疡斑点。局限于直肠的UC被称为溃疡性直肠炎。罹患有慢性UC从而影响整个结肠的人患上结肠癌的风险增大。此外，当医学疗法失效时，可能必需手术切除受侵袭的肠。在患有更广泛疾病的患者中，由发炎的肠导致的失血可能导致贫血，并且可能要求用铁补充剂或甚至输血来治疗。尽管不常见，但当炎症变得非常严重时，结肠可能急剧地膨胀到很大尺寸。这种病状称作中毒性巨结肠。患有中毒性巨结肠的患者病重出现发热、腹部疼痛和膨胀、脱水、以及营养不良。除非该患者用药物迅速得到改善，否则通常需要手术来预防结肠破裂和高死亡风险。美沙拉嗪(5-氨基水杨酸(5-ASA))通常用于治疗UC并且有效降低了疾病症状和UC复发率。虽然美沙拉嗪可以口服形式使用，但其直肠内投予具有若干优势。举例来说，药物的直肠投予避免了一些副作用，如由口服引起的胃肠功能障碍。因为美沙拉嗪是一种局 部GI活性药物，所以较低剂量的该药物可通过直肠投予以获得与用较高剂量口服配制品所获得的治疗效果相比更佳或相当的治疗效果。经口投予的药物的吸收还可能受到它是在每餐前或每餐后或在两餐之间投予的影响。当药物是经直肠内投予时，不存在该食物影响。可甚至在恶心、呕吐或不省人事期间、或在外科手术后进行直肠内投药。相当大规格(3g)的Ig美沙拉嗪栓剂目前在美国由阿克斯坎斯坎迪医药公司(Axcan Scandipharm Inc.)以CAN销售，用于治疗活动性溃瘍性直肠炎。存在对于提供增加的使用舒适度的美沙拉嗪栓剂的需求。发明概述本发明人已发现，美沙拉嗪栓剂的规格可急剧减小(例如超过20重量％)并且熔点降低，而对其溶出曲线或其总体治疗功效无实质不利影响。更小栓剂与更低熔融温度的组合提供了增加的使用舒适度。本发明人发现这种结果可通过增大美沙拉嗪的振实密度并且优选同时降低栓剂基质的熔点而获得。总体来说，当美沙拉嗪栓剂的载药量增大时，经浇铸以形成栓剂的熔融悬浮液的粘度也增大。如果该美沙拉嗪悬浮液的粘度过高，那么它不能被浇铸成具有可接受的含量均一性和良好治疗特性的栓剂。诸位发明人已出人意料地发现，该美沙拉嗪悬浮液的粘度可以通过增大美沙拉嗪的振实密度来降低。诸位发明人还出人意料地发现，来自一个栓剂的美沙拉嗪(难溶性药物)的溶解速率随着美沙拉嗪粒子表面积的降低而增加。这与一种药物的溶解速率随着药物粒子表面积的增加而增加的一般科学看法相反。本发明的一个实施方案是一种包含美沙拉嗪和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的美沙拉嗪直肠栓剂，其中该栓剂的载药量在从约35%到约50%并且优选在从约37%到约46%的范围内。该栓剂可包括从约850mg到约1150mg美沙拉嗪，并且优选包括约950mg到约1050mg美沙拉嗪(并且甚至更优选为约IOOOmg美沙拉嗪)。根据另一个实施方案，该栓剂包括从约400mg到约600mg美沙拉嗪，并且优选包括约450mg到约550mg美沙拉嗪 (并且甚至更优选为约500mg美沙拉嗪)。根据另一个实施方案，该栓剂包括从约1400mg到约1600mg美沙拉嗪，并且优选包括约1450mg到约1550mg美沙拉嗪(并且甚至更优选为约1500mg美沙拉嗪)。该美沙拉嗪栓剂可进一步包括一种栓剂基质，如硬脂(例如硬脂NF)。本发明的另一个实施方案是一种美沙拉嗪直肠栓剂，包含从约850mg到约1150mg美沙拉嗪和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中该栓剂的总重量在从约2250mg到约2700mg范围内。该栓剂的总重量优选在从约2250mg到约2500mg范围内。该栓剂中美沙拉嗪的量优选在从约950mg到约1050mg范围内并且更优选为约lOOOmg。该美沙拉嗪栓剂可进一步包括一种检剂基质，如硬脂(例如硬脂NF)。本发明的另一个实施方案是一种美沙拉嗪直肠栓剂，包含从约400mg到约600mg美沙拉嗪和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中该栓剂的总重量在从约870mg到约1715mg范围内。该栓剂的总重量优选在从约980mg到约1570mg范围内。载药量优选为从约35%到约50%。该栓剂中美沙拉嗪的量优选在从约450mg到约550mg范围内并且更优选为约500mg。该美沙拉嗪栓剂可进一步包括一种栓剂基质，如硬脂(例如硬脂NF)。本发明的另一个实施方案是一种美沙拉嗪直肠栓剂，包含从约1400mg到约1600mg美沙拉嗪和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中该栓剂的总重量在从约2800mg到约4570mg范围内。该栓剂的总重量优选在从约3000mg到约4200mg范围内。载药量优选为从约35%到约50%。该栓剂中美沙拉嗪的量优选在从约1450mg到约1550mg范围内并且更优选为约1500mg。该美沙拉嗪栓剂可进一步包括一种栓剂基质，如硬脂(例如硬脂NF)。各前述栓剂中的美沙拉嗪优选具有在从约600g/L到约800g/L范围内的振实密度(如由USP〈616>所测量)和/或从约0. lm2/g到约2. 8m2/g(或优选从约0. 2m2/g到约2. 8m2/g、优选从约0. lm2/g到约I. 3m2/g、或优选从约0. 2m2/g到约I. 3m2/g)的表面积。根据一个优选实施方案，前述栓剂中的美沙拉嗪是分散于低熔点栓剂基质(即具有不超过35. 5° C的递升熔点的栓剂基质)中。优选的低熔点栓剂基质是具有32° C到33. 5° C的递升熔点的硬脂(例如,WitepSoP H 12，获自德国维滕的德国沙索GmbH公司(Sasol Germany GmbHofffitten, Germany))。另一种合适的低熔点栓剂基质是具有33. 5° C到35. 5° C的递升熔点的硬脂(例如，WItepsof H-15，获自德国沙索GmbH公司)。分散物优选实质上是均质的。本发明的另一个实施方案是一种美沙拉嗪直肠栓剂，包含(i)美沙拉嗪，该美沙拉嗪具有(a)在从约600g/L到约800g/L范围内的振实密度(如由USP〈616>所测量)和/或(b)从约0. lm2/g到约2. 8m2/g (或优选从约0. 2m2/g到约2. 8m2/g,优选从约0. lm2/g到约I. 3m2/g，或优选从约0. 2m2/g到约I. 3m2/g)的表面积；和(ii)具有32° C到35. 5° C的递升熔点的硬脂。通常，该美沙拉嗪分散于该硬脂中。根据一个优选实施方案，该硬脂具有32° C到33.5° C的递升熔点。优选地，该分散物实质上均质。美沙拉嗪与硬脂的重量比优选在从约1:2到约I: I. 25范围内。优选地，前述栓剂在溶解2小时内各自释放该栓剂中所包含的至少约75重量％美沙拉嗪，如在pH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片(sinker)绕3圈下用USP设备#2所测量的。在一个实施方案中，至少约80重量％、90重量％或95重量％的美沙拉嗪在2小时内溶解。根据另一个实施方案，至少约80重量％、85重量％或90重量％的美沙拉嗪在I小时内溶解。根据另一个实施方案,至少90重量％的美沙拉嗪在30分钟内溶解。—种用于确定包含约400mg到约600mg美沙拉嗪的栓剂的溶出曲线的优选方法是在pH 7.5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕7圈下用USP设备#2进行。在一个实施方案中，本发明的包含从约400mg到约600mg (或高达约800mg)美沙拉嗪的栓剂在溶解2小时内释放该栓剂中所包含的至少约75重量％美沙拉嗪，如在pH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕7圈下用USP设备#2所测量的。在另一个实施方案中，至少约80重量％、85重量％、90重量％或95重量％的美沙拉嗪在2小时内溶解。根据另一个实施方案，至少约80重量％、85重量％或90重量％的美沙拉嗪在I小时内溶解。另一种用于确定美沙拉嗪栓剂的溶出曲线的方法是在pH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕2到8圈(例如用金属螺旋线)下用USP设备#2进行。举例来说，前述栓剂在溶解2小时内可释放该栓剂中所包含的至少约75重量％美沙拉嗪，如在PH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕2到8圈下用USP设备#2所测量的。另一个实施方案是一种治疗有需要的患者的溃疡性结肠炎(如活动性溃疡性直肠 炎)的方法，该方法通过向该患者投予本发明的美沙拉嗪直肠栓剂来进行。该美沙拉嗪栓剂优选每天投予一次并且更优选在每天就寝时投予一次。如果可能的话，该栓剂此外优选保持I到3个小时或更长时间。治疗可以是短暂的，例如每天一次持续3到21天，或者可以是更长时间，例如每天一次持续3到6周。另一个实施方案是一种确定美沙拉嗪直肠栓剂(如500mg、Ig或I. 5g美沙拉嗪栓齐U)的溶解参数(如在一段指定时间后溶解的药物的溶解速率或量)的方法，该方法通过在pH 7. 5的0.2M磷酸盐缓冲液中在40° C和125rpm搅拌桨旋转速度下用USP设备#2测量其溶解来进行。一个沉降片可卷绕在该栓剂周围，例如，2到8圈金属线(例如金属螺旋线)。根据一个优选实施方案，一个沉降片是轻轻地卷绕在该栓剂周围，例如仅用3圈金属螺旋线(例如，对于一个包含800mg或更多美沙拉嗪的栓剂)。根据另一个实施方案，一个沉降片是用7圈金属螺旋线卷绕在该栓剂周围(例如，对于一个包含SOOmg或更少美沙拉嗪的栓剂)。这种溶解方法所产生的结果相比于其他溶解方法所产生的结果显著更可靠并且可变性更小，如实例I和实例2中所述的方法I和方法3。另一个实施方案是一种制备美沙拉嗪直肠栓剂的方法，该方法是通过以下步骤进行(A)提供一个美沙拉嗪直肠栓剂，并且(B)在pH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C和125rpm搅拌桨旋转速度下用USP设备#2测量该栓剂的溶解速率。一个沉降片可卷绕在该栓剂周围，例如，2到8圈金属线(例如金属螺旋线)。根据一个优选实施方案，一个沉降片是轻轻地卷绕在该栓剂周围，例如仅用3圈金属螺旋线(例如，对于一个包含800mg或更多美沙拉嗪的栓剂)。根据另一个实施方案，一个沉降片是用7圈金属螺旋线卷绕在该栓剂周围(例如，对于一个包含800mg或更少美沙拉嗪的栓剂)。步骤(B)可包括确定该栓剂是否在溶解2小时内释放至少约75重量％的该美沙拉嗪。步骤(B)可另外或可替代地包括确定该栓剂是否在溶解I小时内释放至少约85重量％的该美沙拉嗪。另一个实施方案是一种制备一批美沙拉嗪直肠栓剂(即2个或超过2个栓剂)的方法，该方法是通过以下步骤进行(A)提供一批美沙拉嗪直肠栓剂；并且(B)在pH 7. 5的·0.2M磷酸盐缓冲液中在40° C和125rpm搅拌桨旋转速度下用USP设备#2测量来自该批次的至少一个栓剂的溶解速率。一个沉降片可卷绕在该栓剂周围，例如，2到8圈金属线(例如金属螺旋线)。根据一个优选实施方案，一个沉降片是轻轻地卷绕在该栓剂周围，例如仅用3圈金属螺旋线(例如，对于一个包含SOOmg或更多美沙拉嗪的栓剂)。根据另一个实施方案，一个沉降片是用7圈金属螺旋线卷绕在该栓剂周围(例如，对于一个包含SOOmg或更少美沙拉嗪的栓剂)。优选地，步骤(B)包括确定该栓剂是否在溶解2小时内释放至少约75或80重量％的该美沙拉嗪(Q=75%，如USP 711 (第30版)，名为“立即释放剂型”的部分中所述)。步骤(B)另外或替代地包括确定该栓剂是否在溶解I小时内释放至少约85重量％的该美沙拉嗪。如果该栓剂不满足该溶解指标，那么可丢弃该批次栓剂。另一个实施方案是一种制备美沙拉嗪直肠栓剂的方法，该方法是通过由以下各物来制备该栓剂(i)美沙拉嗪，具有(a)在从约600g/L到约800g/L范围内的振实密度和/或(b)从约0. Im2Zg到约2. 8m2/g (或优选从约0. 2m2/g到约2. 8m2/g,优选从约0. lm2/g到约I. 3m2/g,或优选从约0. 2m2/g到约I. 3m2/g)的表面积；与(ii) 一种栓剂基质，如一种具有32° C到35. 5° C (例如32° C到33. 5° C)的递升熔点的硬脂。诸位发明人已发现，包含美沙拉嗪的熔融混合物的粘度根据用于形成该熔融混合物的美沙拉嗪的振实密度而显著变化。已发现具有高粘度(例如大于5000cps)的熔融混合物在栓剂填充过程中具有流动问题并且造成小的截留气泡被模制在栓剂表面中，产生含量均一性问题并且导致美观上不太合乎希望的产品。该栓剂可例如通过(A)将具有前述振实密度的该美沙拉嗪与一种具有前述熔点的栓剂基质混合并且(B)模制该混合物来制备。根据一个实施方案，该美沙拉嗪栓剂是通过以下步骤来制备(A)熔融该栓剂基质，例如以形成一种熔融溶液；(B)向该熔融栓剂基质中添加美沙拉嗪；并且(C)模制该混合物。另一个实施方案是一种包含多个美沙拉嗪粒子和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的美沙拉嗪直肠栓剂，其中这些美沙拉嗪粒子具有从约0. lm2/g到约2. 8m2/g (或优选从约0. 2m2/g到约2. 8m2/g)的表面积。根据一个实施方案,该栓剂的载药量优选在从35%到50% (或从约37%到约46%)范围内。优选地，这些美沙拉嗪粒子具有在从约600g/L到约800g/L范围内的振实密度(如由USP〈616>所测量)。该栓剂在溶解2小时内可释放至少约75重量％的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕3圈下用USP设备#2所测量的。在另一个实施方案中，该栓剂在溶解2小时内可释放至少约75重量％的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕2到8圈下用USP设备#2所测量。在另一个实施方案中，该栓剂在溶解2小时内可释放至少约75重量％的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕7圈下用USP设备#2所测量。在一个实施方案中，表面积为从约O. lm2/g或0.2m2/g到约1.3m2/g。在另一个实施方案中，表面积为从约I. 3m2/g到约2. 8m2/g。在一个实施方案中，包含表面积为从约O. lm2/g (或O. 2m2/g)到约2. 8m2/g的美沙拉嗪粒子的该美沙拉嗪栓剂(a)在溶解10分钟后释放介于15. 0%与95. 1% (w/w)之间的该美沙拉嗪， (b)在溶解20分钟后释放至少27. 9% (w/w)的该美沙拉嗪，和/或(c)在溶解30分钟后释放至少32. 5% (w/w)的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕3圈下用USP设备#2所测量。举例来说，该美沙拉嗪栓剂包含Ig或I. 5g美沙拉嗪。在另一个实施方案中，该美沙拉嗪栓剂包含表面积为从约O. Im2Zg (或O. 2m2/g)到约I. 3m2/g的美沙拉嗪粒子并且(a)在溶解20分钟后释放至少41. 4% (w/w)的该美沙拉嗪，和/或(b)在溶解30分钟后释放至少62. 3% (w/w)的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕3圈下用USP设备#2所测量的。举例来说，该美沙拉嗪栓剂包含Ig或I. 5g美沙拉嗪。在另一个实施方案中，该美沙拉嗪栓剂包含表面积为从约I. 3m2/g到约2. 8m2/g的美沙拉嗪粒子并且(a)在溶解10分钟后释放介于19. 1%与40. 3% (w/w)之间的该美沙拉嗪，(b)在溶解20分钟后释放介于27. 9%与70. 7% (w/w)之间的该美沙拉嗪，和/或(c)在溶解30分钟后释放介于32. 5%与94. 8% (w/w)之间的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕3圈下用USP设备#2所测量的。举例来说，该美沙拉嗪栓剂包含Ig或I. 5g美沙拉嗪。另一个实施方案是一种包含I. Ig到2. 5g美沙拉嗪粒子和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的美沙拉嗪直肠栓剂，其中这些美沙拉嗪粒子具有(i)从约O. lm2/g到约2.8m2/g的表面积、(ii)在从约600g/L到约800g/L范围内的振实密度(如由USP〈616>所测量)、或(iii)以上两项。优选地，该栓剂在溶解I小时内释放至少约85重量％的该美沙拉嗪，如在pH 7. 5的O. 2M磷酸盐缓冲液中在40° C、125rpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕3圈下用USP设备#2所测量。栓剂中的载药量可为例如从25%到50% (例如35%到50%)。该栓剂可包含任何前述量的美沙拉嗪，例如从约400mg到3000g的美沙拉嗪。在一个实施方案中，该栓剂包含约400mg到约800mg美沙拉嗪。在另一个实施方案中，该栓剂包含从约I.Ig到约2. 5g美沙拉嗪。本发明的栓剂(包括所有上述实施方案)可包括例如从约400mg或500mg到约3g的美沙拉嗪。举例来说，本发明的一个栓剂可包括500mg、600mg、750mg、800mg、或1、1. I、I.2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7,1. 8,1. 9,2. 0,2. 1,2. 2,2. 3,2. 4 或 2. 5g 的美沙拉嗪。附图简要说明图I是一个示出了实例3中所制备的熔融混合物的粘度对比用于制备这些熔融混合物的美沙拉嗪的振实密度关系的图。图2是一个示出了实例4中所制备的熔融混合物的粘度对比用于制备这些熔融混合物的美沙拉嗪的振实密度关系的图。 图3是一个示出了实例3和4中所制备的熔融混合物的粘度对比用于制备这些熔融混合物的美沙拉嗪的振实密度关系的图。图4-9示出了由振实密度为680g/L或730g/L的美沙拉嗪与递升熔点为32° C到33.5。C (Witepsof H-12)或 33. 5。C 到 35. 5。C (WitepSOl:R;H-15)的硬脂制备的载药量为33%、37%、以及42%的美沙拉嗪栓剂的溶出曲线。

图10示出了由振实密度为730g/L的美沙拉嗪与递升熔点为32° C到33. 5° C(Witepsol H-12)的硬脂制备的载药量为42%和44%的美沙拉嗪栓剂的溶出曲线。图IlA是一个示出了在23%的载药量下30分钟后从实例7A中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比对比美沙拉嗪的表面积，其中该溶解是在PH 7. 5的0. 2M磷酸盐缓冲液中在37. 3° CUOOrpm搅拌桨旋转速度、以及沉降片绕7圈下用USP设备#2进行测量的。图IlB是一个示出了在23%的载药量下随时间从实例7B中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比的图，其中该美沙拉嗪具有不同表面积。图12是一个示出了在33%的载药量下从实例8中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比对比美沙拉嗪的表面积。图13是一个示出了在33%的载药量下随时间从实例8中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比的图，其中这些栓剂中的这些美沙拉嗪粒子具有不同表面积。图14是一个示出了在42%的载药量下随时间从实例8中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比的图，其中这些栓剂中的这些美沙拉嗪粒子具有不同表面积。图15是一个示出了在39%_42%的载药量下随时间从实例9中所制备的美沙拉嗪栓剂中溶解的美沙拉嗪的百分比的图，其中这些栓剂中的这些美沙拉嗪粒子具有不同表面积。本发明的详细说明定义术语“美沙拉嗪”是指5-氨基水杨酸(5-ASA)。根据一个实施方案，该美沙拉嗪具有以下粒度分布约5 ii m到约11 ii m的X10、约25 y m到约45 y m的X50、以及约85 y m到约 IOOiim 的 X90。术语“载药量”是指以该栓剂的总重量计美沙拉嗪的重量百分比。如本文中所用，术语“患者”是指任何哺乳动物并且优选为人类。欲用美沙拉嗪治疗的患者实际上可为人类群体的任何男性或女性患者，可分成儿童、成年人或老年人。这些患者群组中的任何一个患者群组涉及本发明的一个实施方案。
如本文中所用，术语“治疗”是指在一个可能罹患或倾向于患上一种疾病或病状、但尚未经历或显示该疾病或病状的临床或亚临床症状的患者中，预防或延迟该疾病或病状的临床症状的出现。“治疗”也是指抑制该疾病或病状，即阻止或降低该疾病或病状的发展或该疾病或病状的至少一个临床或亚临床症状。“治疗”此外是指减轻该疾病或病状，即造成该疾病或病状或其至少一个临床或亚临床症状的衰退。对欲治疗的患者的益处可在统计上显著或至少可被患者和/或医师所感知。活动性溃疡性直肠炎的症状包括(但不限于)腹部疼痛、腹泻、直肠出血、肠不完全排空感、下坠、体重减轻、发热、食欲不振、疲乏、以及其他更严重并发症，如脱水、贫血和营养不良。对多种这些症状进行定量分析(例如体重减轻、发热、贫血等)。一些症状容易由血液检查来确定(例如贫血)。除非另外说明，否则振实密度是利用USP振实密度测试〈616〉来测量。配制品该美沙拉嗪(例如呈粉末形式)典型地分散于一种栓剂基质(如硬脂)中。该栓·剂基质可为一种油性或脂肪基质。可使用的常规栓剂基质包括可可油、硬脂、脂肪酸甘油酯、甘油-明胶基质、以及其混合物。合适的硬脂基质包括(但不限于)单酸甘油酯、二酸甘油酯以及三酸甘油酯的酯化混合物，这些酯化混合物是通过脂肪酸的酯化获得(欧洲药典(European Pharmacopoeia),第 3 版 1997，Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart,第1022 页；美国药典(The United States Pharmacopoeia) , USP 23，NF18)。这些硬脂可例如以名称Witepsol (例如Witepsol Hi2和H15)购得。优选的栓剂基质是硬脂(例如硬脂NF)。优选的硬脂基质包括(但不限于)包含饱和C9_18脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯以及三酸甘油酯的混合物的多种硬脂。该硬脂基质可包含用甘油来酯化植物来源的脂肪酸所获得的硬脂、在聚氧乙烯链中包含20到24个氧乙烯基团的聚乙二醇醚(例如聚烃氧-20-十六烧基-十八烧基醚(polyoxyl-20-cetostearyl ether))、以及甘油酯(例如蓖麻油酸甘油酯)。其他合适的栓剂基质包括(但不限于)可可脂、月桂油、牛脂、硬脂、以及任何前述物质的任何组合。该栓剂的载药量优选为35%或37%到50%。根据一个实施方案，该载药量在从约37%到约46%范围内。根据另一个实施方案，该载药量在从约39%到约45%范围内。根据另一个实施方案，该载药量在从约41%到约43%范围内。举例来说，该栓剂可包含分散于约1300mg到约1500mg栓剂基质(优选为硬脂)中的约IOOOmg美沙拉嗪。该栓剂的总重量优选在从约2250mg到约2700mg范围内且更优选在从约2250mg到约2500mg范围内。根据一个实施方案，该栓剂具有从约2300mg到约2500mg范围内的总重量。该栓剂优选为平滑鱼雷形。该栓剂的熔点总体上足以在患者体内熔融，并且通常不超过约37° C。制备方法本发明的美沙拉嗪栓剂可如下制备。该美沙拉嗪是以熔融形式分散于一种栓剂基质中，随后倒入一个合适的模具(如一个PVC、聚乙烯或铝模具)中。举例来说，该美沙拉嗪可在从约35° C到约50° C并且优选从约40° C到约44° C的温度下分散于该栓剂基质中。该美沙拉嗪可经研磨或筛分，随后并入该栓剂基质中。如果希望的话，可添加其他医药学上可接受的助剂，例如稳定剂、稠度改善添加剂或使该美沙拉嗪均匀分布于该栓剂基质中的助剂。任选地，这些栓剂可在包装前例如用十六烷醇、聚乙二醇或聚乙烯醇以及聚山梨醇酯涂布以增加崩解时间或润滑作用或降低存储时的黏着。优选地，在过程中确定该熔融美沙拉嗪分散物的一个样品的粘度以用于质量控制。举例来说，该粘度截止值可为约5000cpS到约lOOOOcps。根据一个实施方案，粘度为约lOOOOcps或更小的熔融美沙拉嗪分散物的批料将视为可接受，而具有超过lOOOOcps的粘度的熔融美沙拉嗪分散物的批料将视为不可接受(并且因此可能被丢弃)。根据另一个实施方案，具有约5000cps或小于5000cps的粘度的熔融美沙拉嗪分散物的批料将视为可接受。还优选在制备之前监测用于制备该熔融美沙拉嗪分散物的该美沙拉嗪的振实密度以确保该美沙拉嗪的该振实密度为至少约600g/L且优选为从约600g/L到约800g/L。类似地，优选在制备之前监测用于制备该熔融美沙拉嗪分散物的该美沙拉嗪的表面积以确保该表面积在所希望的范围内，例如，介于约0. I (或0. 2)与2. 8m2/g之间(或介于约0. I (或0. 2)与I. 3m2/g之间，或介于约0. I (或0. 2)到约0. 8m2/g之间，或介于约0. I (或0. 2)到约0. 5m2/g之间，或介于约0. 6到约I. 0m2/g之间)。优选地，该美沙拉嗪并非呈适于压缩成片剂的颗粒形式。实际上，该美沙拉嗪优选地呈未聚结的针状晶体的粉末形式。优选地利用本发明的溶解方法对来自所生产的各批次的一个或多个样品栓剂进行测试以用于质量控制。根据一个优选实施方案，对来自各批次的一个样品进行测试以测定至少约75重量％或80重量％的该美沙拉嗪是否在2小时内溶解。治疗方法可在有需要的患者中投予该美沙拉嗪栓剂以治疗溃疡性结肠炎(如活动性溃疡性直肠炎)。优选地，该美沙拉嗪栓剂是以足够量和频率投予以减少溃疡性结肠炎的症状。还可以向一个处于溃疡性结肠炎(如活动性溃疡性直肠炎)风险中的患者预防性 投予该美沙拉嗪栓剂。优选地，该美沙拉嗪栓剂是以足够量和频率投予以延迟或预防溃疡性结肠炎的症状的发作(例如，以延迟或预防腹部疼痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发热、食欲不振、脱水、贫血或营养不良或其任何组合的发作)。在上述方法中，该美沙拉嗪栓剂优选每天投予一次并且更优选在每天就寝时投予一次。如果可能的话，该栓剂此外优选保持一到三个小时或更长时间。治疗可以是短暂的，例如每天一次持续三到二十一天，或者可以是较长时间，例如每天一次持续三到六周。以下实例不加限制地说明本发明。除非另外说明，否则所有百分比都是以重量计。实例I利用三种不同方法(显示于下文表I中，使用USP设备#2)确定多个IOOOmg美沙拉嗪栓剂(如根据下文所述程序制备的美沙拉嗪栓剂)的溶出曲线。如下文所讨论，只有本发明的溶解方法(方法2)产生一致结果。表I


本发明涉及一种被设计为用来提供改善的使用舒适度的美沙拉嗪直肠栓剂。本发明的一个实施方案是一种包含美沙拉嗪和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的美沙拉嗪直肠栓剂，其中该栓剂的载药量在从35%到50%范围内。本发明的另一个实施方案是一种美沙拉嗪直肠栓剂，该直肠栓剂包含振实密度在从约600g/L到约800g/L(如由USP<616>所测量)范围内的美沙拉嗪和一种具有32°C到35.5°C的递升熔点的硬脂。另一个实施方案是一种包含多个美沙拉嗪粒子和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的美沙拉嗪直肠栓剂，其中这些美沙拉嗪粒子具有从约0.1m2/g到约2.8m2/g(例如从约0.1m2/g到约1.3m2/g)的表面积。在此还提供了多种制备方法和用美沙拉嗪栓剂进行治疗的多种方法。本发明此外提供了一种用于确定美沙拉嗪直肠栓剂(如1g美沙拉嗪栓剂)的溶解参数(如溶解速率)的方法，该方法是通过在pH 7.5的0.2M磷酸盐缓冲液中在40°C和125rpm搅拌桨旋转速度下用USP设备#2测量其溶解来进行。