栓剂基质制作方法

鲛岛辉行, 大町贤吾, 福田泉

2000年9月13日

2000年1月28日

1999年1月29日

天藤制药株式会社

A61K47/44GK1265883SQ0010117

栓剂 基质

1.栓剂基质，包含油性或脂性基质和聚乙烯2.根据权利要求1的栓剂基质，进一步包含聚甘油脂肪酸酯3.根据权利要求1或2的栓剂基质，其中油性或脂性基质或者油性或脂性基质和聚甘油脂肪酸酯的总量与聚乙烯的重量比为1∶0.01-0.54.根据权利要求1至3之一的栓剂基质，其中聚乙烯在栓剂基质总重中的含量为1至20重量％5.根据权利要求1至4之一的栓剂基质，其中聚乙烯的平均分子量为500至300006.根据权利要求2或3的栓剂基质，其中聚甘油脂肪酸酯在栓剂基质总重中的含量为0.5至10重量％7.根据权利要求1或2的栓剂基质，其中油性或脂性基质是选自可可脂、月桂油、牛油和硬脂中的至少一种，或者向上述基质中加入选自在常温下为液体的椰子油、棕榈仁油、山茶油、橄榄油、大豆油、芝麻油、玉米油、中链脂肪酸三甘油酯、液体矿脂或肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种8.包含一种药物和根据权利要求1或2的栓剂基质的栓剂9.根据权利要求8的栓剂，其中药物是选自肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热-镇痛-消炎药、消炎-止痒-伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、杀真菌剂、杀菌剂、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、镇癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、止泻-肠功能调节剂、消化溃疡治疗剂、支气管扩张药、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药和除肾上腺皮质激素以外的多种激素中的至少一种

本发明涉及适用于直肠、尿道、阴道等的栓剂基质和含有该基质的栓剂确切地说，本发明涉及具有良好耐热性的栓剂，该栓剂即使在较高温度下贮存，也不应发生例如变形和龟裂等变质现象，同时所表现出来的释放性、内吸收性、安全性、效果等也与迄今用在适用部位的栓剂相等，本发明还涉及该栓剂的基质栓剂在常温下是一种固体制剂，当应用于直肠、尿道、阴道等时，在体温下软化或熔化，或者溶解在局部粘膜中，使药物通过粘膜被吸收进入体内在例如用于治疗痔疮的药物栓剂中，油性或脂性栓剂基质起到排泄润滑剂的作用，并防止更严重的情况发生很多商业上可得到的栓剂含有油性或脂性基质，例如硬脂、可可脂等，并且为了在体温左右下使其软化或熔化，将它们的熔点调节为不超过体温的温度基于上述理由，关于栓剂的贮存条件，需要将栓剂保存在冷藏条件下，温度通常不超过15℃，或最高30℃，或者保持栓剂为颠倒位置，因此与其他制剂相比，栓剂在贮存上有很多限制在栓剂长时间处在高温下的情况下，例如夏季或运输途中的车里，是难以保持栓剂的良好状态的因此在栓剂交到患者手上后，特别难以保持其良好状态另一方面，包含聚乙二醇(macrogol)等的栓剂具有较高的熔点，以便在局部粘膜中溶解，表现出药物作用因此，几乎不会发生上述包含油性或脂性基质的栓剂所引起的问题，不过，由局部粘膜吸收所带来的栓剂的物理刺激作用，可能导致患者粘膜发生充血、红斑等有时，含有高级醇、表面活性剂、吸收调节剂等的栓剂会导致药物的吸收或持续释放较差而且还可能具有副作用，例如对局部粘膜的强刺激作用这些具有高熔点的栓剂没有得以推广的原因例如在于，直肠给药的栓剂熔化或软化不充分，不能起到排泄润滑剂的作用，而后者正是栓剂的一个特征在这种情形下，本发明的目的之一是提供一种栓剂，该栓剂不发生例如变形和龟裂等变质现象，同时所表现出来的药物释放性、内吸收性、效果和安全性也与适用部位的常规栓剂相等本发明人经过努力，结果发现，包含油性或脂性基质和聚乙烯、必要时进一步包含聚甘油脂肪酸酯的栓剂基质能够达到上述目的也就是说，本发明涉及(1)栓剂基质，包含油性或脂性基质和聚乙烯，(2)根据(1)的栓剂基质，进一步包含聚甘油脂肪酸酯，(3)根据(1)或(2)的栓剂基质，其中油性或脂性基质或者油性或脂性基质和聚甘油脂肪酸酯的总量与聚乙烯的重量比为1∶0.01-0.5，(4)根据(1)至(3)之一的栓剂基质，其中聚乙烯在栓剂基质总重中的含量为1至20重量％，(5)根据(1)至(4)之一的栓剂基质，其中聚乙烯的平均分子量为500至30000，(6)根据(2)或(3)的栓剂基质，其中聚甘油脂肪酸酯在栓剂基质总重中的含量为0.5至10重量％，(7)根据(1)或(2)的栓剂基质，其中油性或脂性基质是选自可可脂、月桂油、牛油和硬脂中的至少一种，或者向上述基质中加入选自在常温下为液体的椰子油、棕榈仁油、山茶油(tsubaki)、橄榄油、大豆油、芝麻油、玉米油、中链脂肪酸三甘油酯、液体矿脂或肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种，(8)包含一种药物和根据(1)或(2)的栓剂基质的栓剂，和(9)根据(8)的栓剂，其中药物是选自肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热-镇痛-消炎药、消炎-止痒-伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、杀真菌剂、杀菌剂、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、镇癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、止泻-肠功能调节剂、消化溃疡治疗剂、支气管扩张药、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药和除肾上腺皮质激素以外的多种激素中的至少一种本发明中所用的油性或脂性基质可以包括可可脂、月桂油、牛油和硬脂，也可向上述基质中加入选自在常温(15-25℃)下为液体的椰子油、棕榈仁油、山茶油、橄榄油、大豆油、芝麻油、玉米油、中链脂肪酸三甘油酯、液体矿脂或肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种，优选为硬脂本发明中所用的聚乙烯可以通过乙烯的聚合反应得到，其平均分子量通常可以是约500至30000，优选为约1000至5000聚乙烯在栓剂基质总量中的含量可以是1至20重量％，优选为3至15重量％本发明中所用的聚甘油脂肪酸酯可以通过甘油的聚合反应、随后用脂肪酸进行酯化反应得到甘油的聚合度可以是约2至10，优选为约4至10脂肪酸的数量可以是约1至10，优选为约5至10关于脂肪酸，没有特别的限制，不过优选的例证是具有8至20个碳原子的饱和脂肪酸，尤其是硬脂酸关于聚甘油脂肪酸酯，其例证可以是四甘油五硬脂酸酯、六甘油五硬脂酸酯、十甘油五硬脂酸酯、十甘油十硬脂酸酯等，但不限于这些聚甘油脂肪酸酯在栓剂基质总量中的含量通常可以是0.5至10重量％，优选为1至7重量％油性或脂性基质或者油性或脂性基质和聚甘油脂肪酸酯的混合物与聚乙烯的重量比通常可以是1∶0.01-0.5，优选为1∶0.03-0.3关于复合在本发明栓剂中的药物，其例证可以是一种或多种药物，选自肾上腺皮质激素，例如乙酸泼尼松龙、泼尼松龙、乙酸氢化可的松、氢化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、维雷卡西塔(valeicacetate)泼尼松龙或乙酸曲安西龙；局部麻醉剂，例如盐酸利多卡因、利多卡因、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸普鲁卡因、普鲁卡因、盐酸丁卡因、丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸布比卡因、布比卡因、盐酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、盐酸美普卡因(mepurylcaine)、美普卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥索卡因(orsocaine)、羟乙卡因、盐酸对丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或东茛菪属提取物；解热-镇痛-消炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲芬那酸(trifenamic acid)、非那西汀、双氯芬酸钠、吲哚美辛、甲灭酸、氨基比林、布洛芬、乙水杨胺或吡罗昔康；消炎-止痒-伤口愈合剂，例如甘草次酸、二甲异丙基薁、鱼石脂、樟脑、克罗他米通、氯化溶菌酶、三苄糖苷、硫酸铝钾、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金缕梅(witch hacel)提取物、加工的cana brava、精制卵黄卵磷脂、卵黄油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉油、尿囊素或氯羟基尿囊素酸铝；维生素，例如乙酸生育酚、生育酚、维生素D2(ergocalciphenol)、棕榈酸视黄醇、乙酸视黄醇、盐酸吡哆辛、盐酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、盐酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黄素、丁酸核黄素、维生素A油、高级肝油或肝油；磺胺类药，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠或高磺酰胺；抗生素或杀真菌剂，例如红霉素、四环素、盐酸四环素、盐酸土霉素、硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸卡那霉素、克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、氧康唑、甲硝唑、硝酸异康唑、曲古霉素、匹马菌素或硝酸益康唑；杀菌剂，例如利凡诺、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、异丙基甲酚、鲸蜡基吡啶鎓氯、地喹氯铵、氯化小檗碱、苯扎氯铵、盐酸氯己定、氯己定葡萄糖酸盐溶液、溴化十六烷基三甲铵、苯酚或雷琐辛；血管收缩药，例如盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯福林或盐酸dl-甲基麻黄碱；抗组胺药，例如苯海拉明、盐酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸盐、苯海拉明月桂基硫酸盐、氯苯吡胺马来酸盐或盐酸二苯拉林；麻醉剂，例如盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡、硫酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸可卡因或盐酸哌替啶；但不限于这些栓剂中所用的药物的重量百分比可以是约0.1至10重量％，但不限于此如果需要的话，可以进一步在本发明栓剂中加入适量的吸收调节剂、表面活性剂、溶解助剂、水、稳定剂、防腐剂、赋形剂等栓剂可以用本身已知的方法制备，例如一种包括下列步骤的方法熔化栓剂基质，制得药物和其他必要组分的均匀分散系或溶液，装入栓剂模中，在室温(15-25℃)或低于室温下硬化也可以将药物分散或溶解在预先熔化的基质中，冷却至约35℃，向其中加入通过加热将聚乙烯粉末熔化在一部分基质中而制得的混合物然后，所得混合物保持在60至90℃的温度范围内，装入栓剂模中，在大约室温(15-25℃)或低于室温下硬化通过下列实施例、对比例和试验例，对本发明进行具体说明实施例1聚乙烯(平均分子量5000) 87.5mg硬脂适量总量1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与聚乙烯均匀混合混合物在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例2聚乙烯(平均分子量1500) 175mg硬脂适量总量1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与聚乙烯均匀混合混合物在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例3乙酸泼尼松龙 1mg聚乙烯(平均分子量5000)87.5mg硬脂适量总量1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与乙酸泼尼松龙和聚乙烯均匀混合混合物在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例4乙酸泼尼松龙 1mg聚乙烯(平均分子量1500) 175mg硬脂 适量总量 1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与乙酸泼尼松龙和聚乙烯均匀混合混合物在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例5利多卡因60mg乙酸泼尼松龙1mg乙酸生育酚 60mg克罗他米通 100mg盐酸氯己定 10mg聚乙烯(平均分子量5000) 87.5mg硬脂适量总量1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与利多卡因和乙酸生育酚均匀混合向上述混合物中加入溶于克罗他米通的乙酸泼尼松龙溶液进一步向上述混合物中均匀混入盐酸氯己定和聚乙烯，在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例6利多卡因 40mg三苄糖苷 200mg聚乙烯(平均分子量5000) 87.5mg硬脂适量总量1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，将利多卡因和三苄糖苷熔化其中将聚乙烯与上述混合物均匀混合，在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化混合物装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例7对乙酰氨基酚 200mg聚乙烯(平均分子量5000) 87.5mg硬脂 适量总量 1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与对乙酰氨基酚和聚乙烯混合混合物在油浴中加热至130℃，使聚乙烯熔化，再装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例8利多卡因 60mg乙酸泼尼松龙 1mg乙酸生育酚 60mg尿囊素 20mg盐酸苯海拉明 20mgdl-樟脑20mg十甘油十硬脂酸酯 17.5mg聚乙烯(平均分子量3500) 140mg硬脂 适量总量 1750mg将一部分硬脂预先在60℃下熔化，与利多卡因、乙酸生育酚和十甘油十硬脂酸酯混合，冷却至约35℃向上述混合物中加入dl-樟脑，并溶解进一步将乙酸泼尼松龙、尿囊素和盐酸苯海拉明分散在一部分熔化的硬脂中，冷却至约35℃，与上述混合物混合单独向一部分熔化的硬脂中加入聚乙烯，均匀混合，并在油浴中加热至110℃，使聚乙烯熔化，再与上述混合物混合混合物调整至约80℃，装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例9利多卡因 60mg乙酸泼尼松龙 1mg乙酸生育酚60mg尿囊素20mg聚乙烯(平均分子量3500)140mg硬脂 适量总量 1750mg将一部分硬脂预先在60℃下熔化，与利多卡因和乙酸生育酚混合，冷却至约35℃进一步将乙酸泼尼松龙和尿囊素分散在一部分熔化的硬脂中，冷却至约35℃，与上述混合物混合单独将聚乙烯与一部分熔化的硬脂均匀混合混合物在油浴中加热至110℃，使聚乙烯熔化，再与上述混合物混合所得混合物调整至约80℃，装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例10利多卡因60mg乙酸泼尼松龙1mg乙酸生育酚 60mg尿囊素 20mg四甘油五硬脂酸酯87.5mg聚乙烯(平均分子量3500) 140mg硬脂适量总量1750mg将一部分硬脂预先在60℃下熔化，与利多卡因、乙酸生育酚和四甘油五硬脂酸酯混合，冷却至约35℃进一步将乙酸泼尼松龙和尿囊素分散在一部分熔化的硬脂中，冷却至约35℃，与上述混合物混合单独将聚乙烯与一部分预先在60℃下熔化的硬脂均匀混合，并在油浴中加热至110℃使聚乙烯熔化，再与上述混合物混合所得混合物调整至约80℃，装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂实施例11利多卡因 60mg乙酸泼尼松龙 1mg乙酸生育酚60mg尿囊素20mg十甘油十硬脂酸酯 17.5mg聚乙烯(平均分子量3500)140mg硬脂 适量总量 1750mg将一部分硬脂预先在60℃下熔化，与利多卡因、乙酸生育酚和十甘油十硬脂酸酯混合，冷却至约35℃进一步将乙酸泼尼松龙和尿囊素分散在一部分熔化的硬脂中，冷却至约35℃，与上述混合物混合单独向一部分熔化的硬脂中加入聚乙烯，均匀混合，并在油浴中加热至110℃使聚乙烯熔化，再与上述混合物混合混合物调整至约80℃，装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂对比例1在60℃下熔化的硬脂装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂对比例2乙酸泼尼松龙 1mg硬脂 适量总量 1750mg将硬脂预先在60℃下熔化，与乙酸泼尼松龙均匀混合混合物装入铝模，在室温(25℃)下冷却，得到栓剂试验例1将实施例1至11和对比例1、2中得到的栓剂分别在40℃、50℃和60℃的温度下以平放位置贮存预定时间阶段，然后冷却至室温(25℃)根据栓剂的外观，观察变形、龟裂等的发生情况结果如表1所示表1 如表1所示，所有对比例1和2的栓剂都发生了变形和龟裂，但是实施例1至11的栓剂、即本发明产品既没有发生变形，也没有发生龟裂从上述结果可明显看出，在变形和龟裂的发生情况上，本发明栓剂远远优于对比例1和2的不含聚乙烯的栓剂试验例2观察实施例9、10和11中得到的栓剂外观，检测栓剂的表面和栓剂被横向截断两半后的横截面上皲裂的发生情况结果如表2所示上述实施例中得到的各栓剂都没有变形或龟裂这里，皲裂是一种微小的龟裂，不应影响到栓剂的使用和作用表2 如表2所示，不含聚甘油脂肪酸酯的实施例9栓剂在其表面和横截面的中心部分发生皲裂，但是含有聚甘油脂肪酸酯的实施例10和11栓剂在其表面没有发生皲裂，在其横截面的中心部分仅发生微小的皲裂从上述结果可明显看出，在栓剂基质中混合聚甘油脂肪酸酯，可有效抑制栓剂表面和内部皲裂的发生试验例3测试消炎作用将浸在前炎性试剂(蒸馏水∶吡啶∶乙醚∶6％巴豆油的乙醚溶液＝1∶4∶5∶10)中的棉签插入禁食24小时的雄性大鼠直肠，诱发炎症发炎后，大鼠立即给以150mg实施例3、4和对比例2中得到的各样本，缝合封闭肛门部位在发炎后24小时将大鼠放血然后切除15mm直肠-肛门部位，测量其湿重按照下列方程式(a)计算直肠-肛门系数(RAC)，这是表征水肿程度的指数进一步利用RAC按照下列方程式(b)计算水肿的抑制率，作为表征消炎作用的指数 水肿的抑制比例(％)＝ 非治疗组不给以前炎性试剂和样本对照组给以前炎性试剂，但不给以样本结果如表3所示表3(平均±标准误差) 从上述结果可以确认，实施例3和4栓剂在药物作用上显示出与对比例2栓剂相等的消炎作用试验例4测试大鼠血浆中乙酸泼尼松龙的浓度对禁食24小时的雄性大鼠直肠给以300mg实施例3、4和对比例2中得到的各样本在给药后0.25、0.5、1和3小时，从尾静脉收集预定量的血液在给药后6小时，收集全血然后从血浆中提取泼尼松龙，用高效液相色谱柱交换法测量泼尼松龙浓度用预先准备好的校正曲线计算泼尼松龙的量结果如表4和