专利名称：含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物的制作方法本领域技术人员熟知活性主成分呈固体分散体形式的药物组合物。它们一般用于改进活性主成分的可溶性，控制其释放速率或改进其生物利用率。许多活性主成分分子的口服生物利用率很低。口服给药后吸收差可能是由于它们在含水介质中的溶解度低(即在25°C水中的溶解度小于lmg/ml)，而且渗透性也差。为了改进这些分子在口服时的生物利用率，已采用了许多技术。微粒化、生成盐和络合物、在液体中增溶和固体分散体便是这种情况。1961 年 kkiguchi 和 Obi 引入固体分散体的概念(Chem. Pharm. Bull. 9，(1961)， 866-872)，然后 1965 年 Goldberg(J. Pharm. Sci. 54，(1965)，1145-1148)及 Chiou 和 Riegelmann 在 1971 年(J. Pharm. Sci. 60(9), (1971) 1281-1302)采纳了这个概念并作出定义。一般而言，表述“固体分散体”表示与液态或气态相反的呈固体状态的基质，它含有至少两种组分，其第一种例如药物活性主成分尽可能均勻地分散在其它组分中，其它组分例如是在药物上可接受的基质。当分布由单个相组成时，这种“固体分散体”将更特别地称作“固溶体”这种分散是以分子水平进行的，这时该活性主成分溶于固体基质中并呈无定形状态。当这种固溶体与液体介质例如胃介质接触时，它可以很容易生成液体溶液。当分布不是由单个相组成时，使用表述“固体分散体”这种分散是以微粒水平(=50nm)进行的。该活性主成分或者以晶体状态完全分散于其中，或者部分地溶于其中。主要有两种制备“固体分散体”的方法-“溶剂”法，该法是以组分(活性主成分和基质)在普通溶剂中增溶溶解，接着蒸去溶剂为基础的；-“熔化”法，该法包括将这些组分(活性主成分和基质)在高温下熔化，然后将混合物冷却，以便能够使其固化。“溶剂”法有许多缺陷实施复杂，特别是存在与处理溶剂相关的多个步骤，这些步骤带来高成本，还带来环境和公共健康问题(溶剂的残留含量)。“熔化”法没有这些缺陷，但需要采用可能影响固体分散体中的活性主成分和其他组分化学稳定性的高温。在现有技术的药物组合物中含有的固体分散体一般由溶解或分散在一种或多种在药物上可接受的聚合物的基质中的活性主成分组成。于是，专利申请EP 0 240 904和EP 0 240 906 (BASF AG)描述了采用挤出或注塑法，优选地使用N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，特别是共聚乙烯吡咯酮(copovidone)制备固体药物剂型的方法。然而，由于这种低溶解度沿着胃肠道遍布的确切事实，所以现有技术中含有固体分散体的组合物并不总是能够使低水溶性活性主成分的生物利用率获得特别令人满意的提尚。现在非常令人吃惊和出乎意料地发现了含有固体分散体的新药物组合物，该分散体含有特别的聚合物基质，与已经知道的固体分散体相比，这种组合物能够有利地提高活性主成分的生物利用率。
因此，本发明的主题是含有固体分散体的药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，呈该聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。具体地，本发明药物组合物的特征在于采用包括至少一个步骤的方法能够得到该组合物，所述步骤包括在螺杆混合机(dispositif vis m6langeuse)中，在约50-250°C的混合温度下制备一种混合物，该混合物含有所述的至少一种活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。更具体地，本发明的主题是含有固体分散体的固体药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物(i) 呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，从而有利于该组合物在含水介质中崩解，(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，其特征还在于采用包括至少一个步骤的方法能够得到这种药物组合物，所述的步骤包括在约50-250°C的混合温度下，在螺杆混合机中制备一种混合物，该混合物含有所述的至少一种活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。具体地，本发明提供以下方面项1.含有固体分散体的药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i) 和(ii)的混合物(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，它呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量6计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。项2.根据项1所述的药物组合物，其特征在于采用一种包括至少一个步骤的方法能得到该组合物，该步骤包括在螺杆混合机中和在约50-250°C的混合温度制备一种混合物，该混合物含有所述至少一种活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。项3.根据项1或2所述的药物组合物，它含有固体分散体，该分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物(i) 呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促进该组合物在含水介质中崩解，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，它呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，其特征还在于采用一种包括至少一个步骤的方法能得到该药物组合物，该步骤包括在螺杆混合机中和在约50-250°C的混合温度制备一种混合物，该混合物含有所述至少一种活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。项4.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述聚葡萄糖选自在药物上可接受的聚葡萄糖以及它们的混合物，所述聚葡萄糖的分子量是至多22000g/mol。项5.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自基于纤维素的聚合物、乙烯基均聚物和共聚物、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、化学改性淀粉、果胶、甲壳质衍生物、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚烯化氧以及它们的混合物。项6.根据项5所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生的淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以及它们的混合物。项7.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自除聚葡萄糖外的亲水聚合物以及它们的混合物。项8.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自以下亲水聚合物羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物、 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它们的混合物。项9.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物呈聚葡萄糖在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中的固溶体连续相形式。项10.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相构成。项11.根据项10所述的药物组合物，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相构成，该聚合物选自根据项7或8所述的亲水聚合物以及它们的混合物。项12.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于以在药物上可接受的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是约20-80重量％，和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是约20-80重量％。项13.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于在所述聚合物基质中，所述聚葡萄糖与所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是约20 80-50 50。项14.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于以该组合物的总重量计，所述的在药物上可接受的聚合物基质的比例是约50-99. 9重量％。项15.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于在所述的在药物上可接受的聚合物基质中，所述至少一种活性主成分主要呈非晶态。项16.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述活性主成分选自-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4- 二氯苯基)_4_甲基吡唑_3_甲酰胺；-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑_3_甲酰胺；-乙胺碘呋酮(或2-正丁基-3-[3，5_二碘_4_ 二乙氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；-决奈达隆(或2-正丁基-3-[4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基]_5_甲磺酰胺基苯并呋喃)及其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-羰基]氨基-金刚烷-2-甲酸；-2-正丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃_5_甲酸异丙酯及其在药物上可接受的盐，特别是富马酸盐；-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并W，5_b]吲哚-1-乙酰胺，以及这些活性主成分的组合。项17.根据上述项中任一项所述的药物组合物，其特征在于以该组合物的总重量计，所述活性主成分的比例是约0. 1-50重量％。项18.根据项2-17中任一项所述的药物组合物，其特征在于在螺杆混合机中制备的所述混合物还含有至少一种组分，该组分选自增塑剂、脱模剂或润滑剂、流化剂、抗氧化剂、防腐剂、染料、香料、甘味剂、润湿剂、缓冲剂、吸附剂、吸收剂、吸收促进剂、生物粘附剂、 崩解剂以及它们的混合物。项19.根据项2-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的混合温度是约 80-200 "C。项20.根据项2-19中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是双螺杆混合机。项21.根据项2-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是挤出装置。项22.根据项21所述的药物组合物，其特征在于在包括在挤出装置中制备所述混合物的所述步骤之后，接着至少一个包括在挤出混合物的温度下或在将挤出混合物冷却到适当成形温度后使挤出混合物成型的步骤，这个步骤选自压延、纺丝和切割步骤以及这些步骤的组合。项23.根据项2-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是注塑装置。项24.根据项2-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于可以采用一种方法得到该药物组合物，该方法还包括在冷却到足以使得到的混合物固化的适当温度之后，至少一个选自研磨和切割步骤以及这些步骤的组合的步骤。项25.根据项2-M中任一项所述的药物组合物，其特征在于可以采用一种方法得到该药物组合物，该方法还包括至少一个用于改进释放的包衣步骤。项沈.固体药物剂型，其特征在于它含有至少一种根据上述项中任一项所述的药物组合物。项27.药物片剂，其特征在于可以采用一种方法得到该片剂，这种方法包括至少一个压紧或压实项M所述的至少一种药物组合物的步骤。项28.根据项27所述的药物片剂，其特征在于可以采用一种方法得到该药物片剂，这种方法还包括至少一个用于改进释放的包衣步骤。项29.药物胶囊，其特征在于可以采用一种方法得到这种胶囊，这种方法包括至少一个填充项M所述的至少一种药物组合物的步骤。项30.药物胶囊，其特征在于可以采用一种方法得到这种胶囊，这种方法包括至少一个填充项M和25所述的至少一种药物组合物的步骤。项31.模制药物片剂，其特征在于它由根据项23所述的药物组合物组成。项32.模制药物片剂，其特征在于它由根据项23和25所述的药物组合物组成。项33.聚葡萄糖在采用挤出或注塑生产药物组合物中的用途，该药物组合物含有至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的固体分散体，所述的聚合物基质含有呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖和至少一种呈这种聚合物的连续相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。本发明的药物组合物非常特别适合口服给药。根据本发明，术语“固体分散体”拟表示至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的分散体，呈固溶体形式(活性主成分以非晶态分散，溶解在该聚合物基质中)，或不呈固溶体形式(活性主成分以晶态分散)，或呈中间形式(活性主成分部分地以非晶态分散，部分以晶态分散)。根据本发明，术语给定聚合物(聚葡萄糖等)的“连续相”拟表示所述的聚合物构成聚合物基质的一部分，并且不呈分散态，即贯穿固体分散体的三维无间断散布。因此，本发明组合物的在药物上可接受的聚合物基质含有至少两个连续聚合物相的混合物，即呈第一个连续相形式的所述聚葡萄糖与呈至少另一个连续相形式的所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，这些不同的连续聚合物相彼此并不离散分散。已经注意到，本发明组合物的这种特征性结构，一方面是各自的聚合物含量(以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，至少20重量％)，另一方面是包括下述方法的步骤的结果，所述方法用于使用螺杆混合机并且在约50-250°C的混合温度下制备所述固体分散体的组分混合物(在这个温度下使用螺杆混合机，例如挤出或注塑设备的螺杆混合机对混合物的剪切和增塑作用)，但是并不希望受到任何理论的约束。根据本发明，应该注意到在一种药物组合物中，呈聚合物基质的连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖的功能在于促进在含水介质中崩解该药物组合物，所述的聚合物基质还含有也呈连续相形式的除聚葡萄糖外的聚合物，该药物组合物含有在这种聚合物基质中的活性主成分的固体分散体，特别是双连续的固体分散体。根据本发明，表述“促进崩解该药物组合物”拟表示加速在含水介质中的固体分散体崩解。根据《欧洲药典》(la Pharmacopee europeenne)第2. 9. 1节中描述的崩解试验确定崩解能力。但是，不希望受到任何理论的约束，因本发明药物组合物中存在连续的聚葡萄糖相而导致胃中崩解的改善应该能够有利地减少局部浓度的风险，因此降低所述活性主成分尤其在胃肠道中发生沉淀的风险。聚葡萄糖(CAS No. 068424044)是一种水溶性的无定形聚合物，它含有通过所有类型的糖苷键(主要是1，6)无规连接的葡萄糖单元，以及特别低含量的葡萄糖和山梨糖醇单元。具体地，Pfizer Inc.公司的专利US 3 766 165和US 3 876 794描述了聚葡萄糖的制备方法。采用包括催化缩合反应步骤的方法，使用含有D-葡萄糖、山梨糖醇和酸性催化剂，特别是柠檬酸或磷酸的混合物，一般可以得到聚葡萄糖。首先在食品领域，特别是在营养食品领域中，考虑到聚葡萄糖的部分代谢作用和因此的低卡路里值，开发使用了聚葡萄糖。例如，在《食品化学规范》(Food Chemicals Codex) (FCC，第4版，1996)中提到了聚葡萄糖。在食品应用领域中，并且也是从现在开始，考虑其在药物领域中的用途，例如作为赋形剂的用途(药物赋形剂(pharmaceutical Excipients) 2001，由 Ray C Rowe、Paul J Sheskey和Paul J W^eller编辑，聚葡萄糖专论，2001年7月27日)，可以有利地对聚葡萄糖进行纯化，特别采用传统的离子交换树脂分离技术进行纯化，以除去其中的残留产物，以便进一步改进其器官感觉(酸度)和/或颜色性能(例如参见EP 0 458 748或EP 0 473 333)。因此根据本发明，术语“聚葡萄糖”当然拟表示在药物上可接受的聚葡萄糖。特别地，在药物上可接受的聚葡萄糖的纯度优选地是至少90重量％聚葡萄糖，余下的组分主要包括游离葡萄糖、山梨糖醇和左旋葡聚糖(1，6_脱水-D-葡萄糖)单元和水，该纯度可以采用紫外分光光度法对干物质进行测定。在本发明组合物中可以使用的聚葡萄糖的分子量优选地是至多22000g/mol，如采用配备折射测量检测器的凝胶渗透色谱法(或“排阻色谱法”)以已知方式测定的。特别地，可以在本发明组合物中使用的聚葡萄糖的平均分子量是150-5000，特别是 1000-2000。在本发明组合物中可以使用的聚葡萄糖中，可以特别列举由Pfizer公司以商品名“聚葡萄糖A”和“聚葡萄糖K”销售的聚葡萄糖，它们的平均分子量是1200-2000，和由 Danisco 公司以商品名 “Litesse ’’,如“ Litesse η”，更特别地“ Litesse Ultra ”销售的聚葡萄糖类，它们的平均分子量是182-5000。当然，为了构成连续的聚葡萄糖相，根据本发明，术语“聚葡萄糖”可以包括单个的给定聚葡萄糖或几种聚葡萄糖的混合物，特别是在前面提到的那些。本发明组合物的聚合物基质中包括的“除聚葡萄糖外”的聚合物可以是在现有技术的固体分散体中可使用的任何聚合物，当然也包括前面所定义的除聚葡萄糖外的聚合物。当然，除聚葡萄糖外的聚合物可以包括除聚葡萄糖外的几种彼此不同却可溶混的聚合物的混合物。具体地，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自如下-纤维素型聚合物，例如烷基纤维素，特别是甲基纤维素，如羟基烷基纤维素，具体地羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和低取代的羟丙基纤维素， 例如羟基烷基烷基纤维素，具体地羟乙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，例如羧基烷基纤维素，具体地羧基甲基纤维素，例如羧基烷基纤维素盐，具体地羧基甲基纤维素钠，例如羧基烷基烷基纤维素，具体地羧甲基乙基纤维素，和例如纤维素衍生物的酯，具体地邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；-乙烯基均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮聚合物，具体地聚乙烯吡咯酮、 共聚乙烯吡咯酮和聚乙烯醇；-丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由R_0hm公司以商品名Eudmgit ,特别是Eudmgit E 100和Eudmgit L 100-55销售的那些聚合物；-化学改性淀粉，特别地由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉；-果胶；-甲壳质衍生物，如脱乙酰壳多糖；-天然聚合物，例如黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶，-聚氧化烯，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；以及它们的混合物。更特别地，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自如下甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由R0hm公司以商品名Eudmgit ,特别是Eudmgit E 100和Eudmgit L100-55销售的那些聚合物， 由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉，果胶、脱乙酰壳多糖、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以及它们的混合物。可以在本发明组合物中使用的除聚葡萄糖外的聚合物特别选自除聚葡萄糖外的亲水聚合物以及它们的混合物，更具体地选自如下-羟丙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名Klueel 销售的羟丙基纤维素；-羟乙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名NatrOSOl 销售的羟乙基纤维素；-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物，例如R0hm 公司以商品名Eudragit E 100销售的所述共聚物；-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯阴离子共聚物，例如R0hm公司以商品名 Eudragit L 100-55销售的所述共聚物；-乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，例如aiin-Etsu公司以商品名Aqoat 销售的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；-聚乙二醇，优选分子量大于1500的聚乙二醇；-共聚乙烯吡咯酮，即BASF公司以商品名KollidonVA 64 销售的共聚物[60% 聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-40%乙酸乙烯酯]，以及它们的混合物。可以观察到，更特别地当所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定义的除聚葡萄糖外的亲水聚合物时，所述至少一种如前面所定义的除聚葡萄糖外的聚合物特别地可以溶解在所述的在药物上可接受的聚合物基质中含有的部分聚葡萄糖所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的所述连续相可以因此在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖的固溶体形式，这种连续相与所述的连续聚葡萄糖相是截然不同的。因此，特别地，本发明组合物的特征在于，特别当所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定义的除聚葡萄糖外的亲水聚合物时，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖固溶体的连续相形式，该连续相与所述的连续聚葡萄糖相是截然不同的。根据本发明的一个具体实施方案，本发明组合物的聚合物基质只含有两种连续聚合物相，即第一连续聚葡萄糖相和第二所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相，因此， 本发明的药物组合物特征性地具有双连续结构的聚合物基质，该基质主要由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相组成。已知表述“双连续结构”一般用来描述这样一种结构，其中两种不同化合物(或不同相)的大部分分子构成域，这个域在三维空间中无间断地延伸(根据Lindman等人， 1989)。因而这种双连续结构的特征在于横跨整个样品的分离表面，所谓的界面，将其分成两个完全不同的相邻而又交织的迷路。因此，由每种化合物(或相)占据的这个界面的每一部分的两个亚体积(或子空间)是连续的(根据khwarz和Gomper，2002)。那么这两个迷路可以彼此独立地使用，从一部分到另一部分穿过试样因此每种化合物(或相)有可能借助仅让这种相同化合物(或这种相同相)穿过的路径将位于所述化合物(或所述相)内的任何两点连接起来。文献中描述了采用挤出法获得双连续聚合固体结构，在除药物之外的领域中，特别在专利申请WO 01 109 49中，以及在药物领域中，特别在Dollinger和Sawan，PolymerPreprints, 1990, 31 :211-212的文章中，该文章描述了 PLA/PE-PVAc混合物的用途，其中 PE-PVAc相的功能是增强/加强基质。在文献中详尽地描述了采用NMR测量自扩散系数证明在液体介质中的双连续结构,例如K. P. Datema等人发表在《化学中的磁共振》(Magnetic Resonance in Chemistry), 第30卷，760-767 (199 中的文章《采用自动NMR自扩散测量模式证明微乳液中的双连续结构(Demonstration of bicontinuous structures in microemulsions using automatic-mode NMR self-diffusion measurements)》，或B. Lindman 等人发表在《胶体与表面》(Colloids and Surfaces)，38 (1989)，第205-2M页中的文章《证明微乳液中的双连续结构(On the demonstration of bicontinuous structures in microemulsions) )) 在由共混聚合物构成的固体介质的情况下，已经发表了多项有关获得双连续结构的理论预测的研究(H. Jinnai 等人在《物理评论》(Physical Review), Vol.64 010803(2001) 中发表的《双连续聚合物形态的界面和拓扑测量(Interfacial and topological measurements of bicontinuous polymer morphologies)〉〉或 J Lyngaae-Jorgensen 等人在《聚合物》(Polymer)44(2003)，1661-1669中发表的《双连续相形态的结构化共混聚合物(Structuring polymer blends with bicontinuous phase morphology)》)；以及共混聚合物结构的显微观察或孔率测量结果没有使这些预测丧失其价值(J. H. Laurer等人在《大分子》(MacromoleculeS) 1998，31，7546-7M9中发表的《同系多嵌段共聚物及其共混均聚物中的双连续形态(Bicontinuous morphologies in homologous multiblock copolymers and their homopolymer blends)》，或 H. Jinnai 等人在《大分子》，2001，34， 5186-5191中发表的《采用激光扫描共聚焦显微镜观察共混聚合物的双连续相分离域中的精细结构(Observation of fine structure in bicontinuous phase-separated domains of a polymer blend by laser scanning confocal microscopy)》，或 B. Krause 等人在《大分子》，2001，34，8792-8801中发表的《二氧化碳泡沫形成的双连续纳米孔聚合物 (Bicontinuous nanoporous polymers by carbon dioxide foaming)〉〉)。为了证明固体相在多相固体混合物中的连续性，可能的是采用固体核磁共振 (NMR)分析技术，特别是测量质子核的驰豫时间。在这种NMR分析中，原子核被激发到高于其平衡态的能态。这些激发核通过相邻核自旋之间的相互作用(自旋-自旋相互作用)以及与环境介质的相互作用(自旋-晶格相互作用)失去能量。测量分子质子核的这些驰豫过程能够在实验上观察到这种分子在其环境中的分子迁移率。采用这种技术在实验上可测量的两个参数是- “Tl”，对应于质子在固定标记内的驰豫时间，其度量单位是秒数量级，它表征了约5Onm的域(或相)，和- “TIP ”或“Tl Mio”，对应于质子在旋转标记内的驰豫时间，其度量单位是毫秒数量级，它表征了 5-50nm的域(或相)。在固体聚合物混合物的情况下，如果得到对Tl的单值，则表明该聚合物混合物是均勻的，并且不可能分离尺寸大于50nm的分散在另一相中的相的离散域那么混合物是 50nm级的固溶体。类似地，如果得到对Tl Rho的单值，则表明该聚合物混合物是均勻的，并且不可能分离尺寸大于5nm的分散在另一相中的相的离散域那么混合物是5nm级的固溶体。
另一方面，如果在两种聚合物的固体混合物的情况下，得到对Tl Rho的两个值，则这意味着该混合物是由两个不同的相(或域)组成的。在后一种情况下，如果贡献于聚合物的Tl Mio值并不随着它在该混合物中的浓度而改变，则由此可以得出这种聚合物构成了仅仅由该聚合物构成的连续相的结论。另一方面，如果贡献于聚合物的Tl Iih0值随着它在该混合物中的浓度而改变，则由此可以得出结论这种聚合物是由两种彼此分散在其中的聚合物构成的相的组合物的一部分，该分散为5-50nm级的，即一个聚合物分子数量级大小，并且在这种情况下，该混合物是一种聚合物在其它聚合物中的固溶体。因此，根据一个具体实施方案，本发明药物组合物的特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由所述的聚葡萄糖连续相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相组成。更特别地，本发明药物组合物的特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由所述的聚葡萄糖连续相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相组成，该聚合物选自如前面描述的亲水聚合物以及它们的混合物，即更具体地选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它们的混合物。如前面所指出的，已注意到本发明组合物的特征结构特别地是由聚合物的各自含量(以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计至少20重量％ )造成的。特别地，本发明药物组合物的特征在于以在药物上可接受聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是约20-80重量％，其特征还在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是约20-80重量％。根据一个具体的实施方案，在本发明药物组合物的聚合物基质中，所述的聚葡萄糖与所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是约20 80-50 50。在本发明的药物组合物中，以该组合物总重量计，所述的在药物上可接受的聚合物基质的比例可以特别地是约50-99. 9重量％。根据本发明，术语“活性主成分”拟表示在给药后会引起预防或治疗反应的药物， 以及两种或多种这类物质的组合。本发明的组合物可以含有本领域技术人员已知的任何活性主成分，无论设想的治疗应用如何。然而，当然这种活性主成分应当适合于包括在螺杆混合机中在约50-250°C的混合温度下制备混合物的所述步骤的条件。该活性主成分可以呈在药物上可接受的溶剂化或非溶剂化盐的形式，或呈络合物形式，特别地呈与环糊精，具体地羟基丙基-环糊精的络合物形式。更特别地，本发明的组合物适合于难溶于水的活性主成分的给药。因此，特别地， 所述的至少一种活性主成分在含水介质中可具有中等的溶解度，即在25°C水中的溶解度小于10mg/ml，在含水介质中具有低溶解度，即在25°C水中的溶解度小于lmg/ml，或甚至在含水介质中非常低的溶解度，即在25°C水中的溶解度小于0. lmg/ml。在本发明的组合物中，所述的至少一种活性主成分或者以非晶态，或者以晶态，优选主要以非晶态，分散在所述的在药物上可接受的聚合物基质中，活性主成分以非晶态存在特别有利于其在液体溶液中的溶解。根据本发明，术语“主要呈非晶态”拟表示分散在所述在药物上可接受的基质中的所述至少一种活性主成分的总质量的50%以上是非晶态的。可以通过示差焓分析或通过X射线衍射研究，而且还采用显微镜技术分析活性主成分的非晶或结晶排列。作为本发明组合物中可使用的活性主成分，可以特别列举-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4- 二氯苯基)_4_甲基吡唑_3_甲酰胺；-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑_3_甲酰胺；-乙胺碘呋酮(81^0(1￡11~01^)(或2-正丁基-3-[3，5-二碘-4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；-决奈达隆(dr0n6dar0ne)(或2_正丁基_3_[4_ (3_ 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃)及其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-羰基]氨基-金刚烷-2-甲酸；-2-正丁基-3-[4-[3-( 二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃_5_甲酸异丙酯及其在药物上可接受的盐，特别是富马酸盐；-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并W，5_b]吲哚-1-乙酰胺，以及这些活性主成分的组合。所述活性主成分的比例特别取决于该活性主成分的固有溶解度、要求的有效剂量和期望的溶解曲线。在本发明组合物中，以该组合物的总重量计，所述活性主成分的比例特别为约 0. 1-50重量％。活性主成分的等效剂量是每单位剂量约1毫克至1克。本发明的药物组合物还可以含有本领域技术人员已知的用于药物组合物的任何组分，特别是那些用于含有固体分散体的药物组合物的组分。特别地，本发明的药物组合物的特征在于在螺杆混合机中制备的所述混合物还可以含有至少一个组分，该组分选自增塑齐 、脱模剂或润滑剂、流化剂、抗氧化剂、防腐剂、染料、香料、甜味剂、润湿剂、缓冲剂、吸附剂、吸收剂、吸收促进剂，特别是维生素E (d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，例如 festman公司以商品名Eastman Vitamin E TPGS销售的产品、生物粘附剂、崩解剂以及它们的混合物。如前面所指出的，已注意到本发明组合物的特征结构不仅是由聚合物的各自含量 (以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计至少20重量％ )造成的，而且还是由包括下述方法的步骤造成的，所述方法包括使用螺杆混合机在约50-250°C的混合温度下制备所述固体分散体的组分混合物(在该温度下使用螺杆混合机，例如挤出或注塑设备的螺杆混合机对混合物的剪切和增塑作用)。更特别地，所述的混合温度是约80-200°C，更特别地约100-160°C。特别调节混合温度使得它高于混合物的玻璃化转变温度，这种混合进行的时间可以足以达到使混合物塑化、活性主成分溶解，并因此特别地形成聚葡萄糖和所述的除聚葡萄糖外的聚合物的所述连续相，基本上没有不均勻性。例如，采用固态NMR测量质子的驰豫时间可以检验这些连续相的形成，如前面所描述的和在下面实施例所说明的那样。优选地，将这个混合温度调节到适合于该活性主成分的温度。例如，根据本领域技术人员已知的技术，特别地通过引入至少一种增塑剂，以降低聚合物基质的玻璃化转变温度，可以降低这个温度，以避免给定聚合物基质的活性主成分过分强烈崩解，所述的增塑剂
例如是柠檬酸三乙酯、乙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、泊洛沙姆或水。特别地，使用装到螺杆混合机上的加热设备可以达到这个混合温度。拟在所述螺杆混合机中制备的混合物组分，即至少所述的至少一种活性主成分、 所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，可以单独地和/或以至少其一部分的混合物加到螺杆混合机中。例如，可以单一均勻预混合物或“物理混合物”的形式加入这些组分，这种混合物是在室温(约25°C )在常规混合器中，例如在Turbula型混合器中制备的。根据另一个实施例，除聚葡萄糖外的聚合物可以混合物形式加到所述的螺杆混合机中，该混合物是有至少一部分本发明组合物的聚葡萄糖总量、至少一部分所述至少一种活性主成分总量与至少一部分一种或多种可能的添加剂总量的混合物，这种混合物特别地可以呈简单的物理混合物形式或呈固体分散体形式或呈固溶体形式，本发明组合物的余下组分，即至少余下的聚葡萄糖、余下的所述至少一种活性主成分和余下的一种或多种可能的添加剂，与该混合物一起加到螺杆混合机中，以得到本发明的组合物。当然，与此相反，聚葡萄糖可以一种混合物形式加入到所述的螺杆混合机中，该混合物是有至少一部分除该聚葡萄糖外的聚合物总量、至少一部分所述至少一种活性主成分总量与至少一部分一种或多种可能的添加剂总量的混合物，这种混合物特别地可以呈简单的物理混合物形式或呈固体分散体形式或呈固溶体形式，本发明组合物的余下组分，即至少余下的除聚葡萄糖外的所述聚合物、余下的所述至少一种活性主成分和余下的一种或多种可能的添加剂，与该混合物一起加入到螺杆混合机中，以得到本发明的组合物。因此，螺杆混合机可以特别地选自已知的用于塑料挤出(单螺杆或多螺杆挤出机)或注塑的装置。不同的螺杆几何形状可能都适合，特别按照混合物的组成。根据本发明的一个具体实施方案，所述的螺杆混合机是双螺杆混合机 (dispositif abi-vis m6langeuSe)，其一个优点特别地是它在混合物上提供更大的剪切力。这种双螺杆混合机可以同向旋转或反向旋转方式运行。根据本发明的一个特别优选实施方案，所述的螺杆混合机是一种挤出装置，例如由Thermo Haake公司以商品名PolyDrive Extruder 销售的装置。更特别地，包括在挤出装置中制备所述混合物的所述步骤可以有利地后接至少一个步骤，该步骤包括在挤出混合物的温度下或在挤出混合物冷却到适当成型温度后使挤出混合物成型，这个步骤选自压延、纺丝、切割步骤以及这些步骤的组合。根据本发明的另一个特别优选的实施方案，所述的螺杆混合机是注塑装置，例如由Erinca公司以商品名"Sprinter 11”销售的注塑机。如果必要，可以先实施在螺杆混合机中的混合步骤，然后实施包括在适当温度，特别地在室温(约25°C)至螺杆混合机，例如Turbula 混合器的温度之间物理混合的步骤， 其时间(通常是几分钟)足以得到均勻的物理混合物，尤其为了有利于所述螺杆混合机进料。不管使用何种螺杆混合机，本发明药物组合物的特征更特别地在于，在冷却到足以使得到的混合物固化的适当温度后，所述的方法还包括至少一个选自研磨和切割步骤以及这些步骤组合的步骤。当然，该组合物可以含有包衣，例如本领域技术人员已知的包衣，特别是用于改进外观和/或味道和/或提供改进活性主成分释放效果的包衣。特别地，采用本领域技术人员已知的配制技术，特别是改进释放的包衣技术，特别由呈连续相形式的聚葡萄糖促进的药物组合物崩解，正如前面所解释的，当然不排除由崩解组合物片段进行的立即释放或改进释放(慢释放或缓释)，或这些释放类型的组合。因此，根据上述权利要求中任一项的药物组合物的特征可以更特别地在于该药物组合物能采用下述方法得到，该方法也包括至少一个改进释放的包衣步骤。本发明还涉及固体药物剂型，其特征在于它含有至少一种如前面所描述的药物组合物，特别是用于口服给药的固体药物剂型。更特别地，本发明的主题是药物片剂，其特征在于它能采用下述方法得到，该方法包括至少一个如前面所描述的包括研磨和切割至少一种药物组合物的步骤以及这些步骤的组合，接着是至少一个压紧或压实步骤，以及任选地接着一个如前面描述的包衣步骤。本发明的另一个主题是药物胶囊，其特征在于它能采用下述方法得到，该方法包括在研磨、切割步骤或这些步骤的组合后，包括填充至少一种药物组合物的至少一个步骤， 以及任选地如前面描述的包衣步骤。本发明的另一个主题是模制的药物片剂，其特征在于它由采用注塑装置，任选地接着如前面描述的包衣步骤得到的药物组合物组成。最后，本发明还涉及聚葡萄糖在采用挤出或注塑生产药物组合物中的用途，该药物组合物含有至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的固体分散体，所述的聚合物基质含有呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和至少一种呈连续的聚合物相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基质总重量计，所述的聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。

图1是根据体外崩解试验(实施例4部分4. 1 ；表4)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(实施例4的制备例1-7)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。图2是根据体外崩解试验(实施例4部分4. 2 ；表5)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7-12)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和Eudragit E 100聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。图3是根据体外崩解试验(实施例4部分4. 3 ；表6)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7和13-15)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和MoatASMG聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。图4是根据体外崩解试验(实施例4部分4. 4;表7)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7和16-18)的崩解时间(以分计)随聚葡萄糖在聚葡萄糖和Klucel EF 聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。图5是一组点，它们显示如实施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂(制备例19和2-7)的质子驰豫时间值(Tl ；以秒计)。图6表示两组点，每组点显示如实施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂(制备例19和2-7)的质子驰豫时间值(Tl他0;以毫秒计)。菱形点组对应于聚葡萄糖驰豫时间(Tl Rho)值，正方形点组对应于共聚乙烯吡咯酮驰豫时间(Tl Rho)值。下述实施例用于举例说明本发明，无论如何都不应该将其理解为可以限制本发明的保护范围。除非另外明确指出，这些实施例中指出的重量百分比是以总重量计表示的重量百分比。在下文中，术语“活性主成分A”拟表示活性主成分N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺。^MM 1 含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(50 50) m^mmjj O. 5%活件t 成分的樽制片剂制备一种物理混合物，该混合物含有0. 5重量％活性主成分A、49. 75重量％ BASF 公司以商品名Kollidon VA 64 销售的共聚乙烯吡咯酮和49. 75重量％ Danisco公司以商品名Litesse Ultra 销售的聚葡萄糖。在室温(约25°C)使用Turbula 混合器进行物理混合45分钟，得到均勻的物理混合物。用这种物理混合物给Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料。操作参数如下-第一加热区的机筒温度120°C；-第二加热区的机筒温度140°C；-喷嘴温度160°C;-热流道温度160°C。使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与O号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。冷却到室温后，如此得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂(聚葡萄糖共聚乙烯吡咯酮重量比50 50)具有平均质量1053mg，每片模制片剂含有约5mg活性主成分A剂量。对比例1 含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质和0. 5%活性主成分的模制片剂制备一种物理混合物，它含有0. 5重量％活性主成分A和99. 5重量％ BASF公司以商品名Kollidon VA 64 销售的共聚乙烯吡咯酮。在室温(约25°C)使用Turbula混合器进行物理混合60分钟，得到均勻的物理混合物。往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下-第一加热区的机筒温度120°C；-第二加热区的机筒温度150°C；-喷嘴温度160°C;-热流道温度160°C。使用的模具是能够得到其尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。冷却到室温后，如此得到的含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂具有平均质量939mg，每片模制片剂含有5mg活性主成分A剂量。X^fbKM 2 -.^m^mmm^mma ο. 5% 活 t牛 t 成分的 ι草制片剂制备一种物理混合物，该混合物含有0. 5重量％活性主成分A和99. 5重量％ Danisco公司以商品名Litesse Ultra 销售的聚葡萄糖。在室温(约25 °C )使用 Turbula 混合器进行物理混合45分钟，得到均勻的物理混合物。往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下-第一加热区的机筒温度120°C；-第二加热区的机筒温度155°C；-喷嘴温度160°C;-热流道温度160°C。使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与O号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。冷却到室温后，如此得到的含有聚葡萄糖聚合物基质的模制片剂具有平均质量 1150mg,每片模制片剂含有约5mg活性主成分A剂量。实施例2 体外溶解试骑使用以上实施例1及对比例1和2中制备的模制片剂，研究活性主成分A的溶解。在桨叶装置中，在37°C与75rpm桨叶搅拌下，使用pH 6. 5的模拟胃肠溶解介质测定溶解动力学，所述介质组成如下四分之一体积的根据《药典(Pharmacopeia)》USP XXI 的无酶模拟胃介质Og/升氯化钠，其PH用11. 6M盐酸调节到pH= 1.2)和四分之三体积的根据《药典》USP XXI的无酶模拟肠介质(6. Sg/升磷酸二氢钾，其pH用IOM氢氧化钠调节到7』)。在指定的时间取Iml样品，每个样品预先用5μπι膜过滤，然后采用液相色谱法进行分析，确定溶解在溶解介质中的活性主成分A的浓度。为了得到在一定时间的溶解百分比平均值，每次进行三次测量。下表1中列出这些结果(平均值)。它们是以每个装有500ml溶解介质的筒2片模制片剂的速率所溶解活性主成分A的百分比表示的。/κ
的溶解


本发明涉及含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促进该组合物在含水介质中的崩解，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的呈这种聚合物的连续相形式的聚合物，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计，聚葡萄糖的浓度是至少20重量％，至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的浓度是至少20重量％。