专利名称：四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中的应用的制作方法关节炎是老年人常见疾病之一，关节炎是一种常见的慢性疾病，最常见的是骨关节炎和 类风湿关节炎两种，我国目前关节炎患者估计有l亿以上，且人数还在不断增加。另据统计，-我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90%的女性和80%的男性患骨关节 炎。类风湿关节炎在我国的患病率为0.34% 0.36%。其发病机理尚不完全清楚，通过关节 腔内给药直接作用于发病部位可以更好的发挥药物的治疗作用。目前治疗关节炎的关节腔注 射制剂的有效成分主要为两种， 一种是激素类药物，另一类是透明透明质酸制剂。激素类药物有些医生目前仍在采用关节腔内注射激素类药物治疗骨性关节炎。虽然它 可以暂时减轻疼痛，然而多次关节腔内注射激素类药物可使关节退变，导致"皮质类固醇关 节病"。激素还会抑制正常关节软骨的基质合成，还会增加感染的可能性。透明质酸制剂关节腔中滑液的高粘性对关节运动可提供几乎无摩擦的表面，因而对正常关节功能十分有利。骨性关节炎时，透明质酸被破坏，滑液粘性降低，润滑作用消失及关 节表面的光滑运动丧失，从而导致关节进一步破坏。关节腔内大分子量透明质酸补充治疗有 利于缓解关节疼痛，增加活动度，消除滑膜炎症及延缓疾病进展。这类药物主要用于膝关节 骨性关节炎，适于对常规治疗疗效不佳，或不能耐受止痛剂或非类固醇类抗炎药治疗者。1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶(Ectoine),是1985年发现的一种新型 氨基酸，是许多耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质，具有高度 水溶性。四氢嘧啶能够稳定天然蛋白质的水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构， 帮助细胞抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境，目前开发的商业用途集中于化妆品， 专利文献W00219978公开了其在口腔护理中的应用，专利文献DE102004016129公开了其在皮 肤护理及疾病预防中的应用。目前尚未见到四氢嘧啶用于治疗关节炎的相关研究和报道。
针对上述现有技术，本发明提供了四氢嘧啶的一种新用途。 本发明实质上是四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中的应用。 所述四氢嘧啶的有效剂量为0. 1-100mg/kg体重，优选8-50 mg/kg体重。 所述四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中单独使用。所述四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中与激素类药物联合使用。 所述激素类药物包括强的松、强的松龙、地塞米松。所述四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中与关节炎治疗药物透明质酸钠、硫酸软骨素、 壳聚糖、甲氨蝶呤、生长抑素、双氯酚酸钠、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶中的一种或任几种联合 使用。
所述四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中与镇痛剂吗啡、新斯的明、曲马多中的一种或 任几种联合使用。
给药时为关节腔内注射给药，剂型可以是凝胶剂或液体制剂，但不限于凝胶剂和液体制剂。
四氢嘧啶具有高度水溶性，具有渗透压调节作用，经试验证明，其能够稳定关节组织及 关节滑液，提高关节组织对环境变化的适应能力，提高制剂中除四氢嘧啶外其他成分的治疗 效果。因此，四氢嘧啶可以用来治疗关节炎。

下面结合实施例对本发明作进一步的说明 实施例l:含有四氢嘧啶的关节腔内注射用药 主要组分四氢嘧啶 2. 0g
透明质酸钠 1. 0 g 柳氮磺胺吡啶3. 0 g
取处方量柳氮磺胺吡啶溶于注射用水，将四氢嘧啶、透明质酸钠按处方量混合研匀，逐 渐加入上述溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至6.0-8.5，加灭菌注射用水至1000ml,调整渗透 压至220-336毫渗当量/升。热压灭菌，分装，即得含有四氢嘧啶的关节腔内注射用液体制剂。 实施例2:含有四氢嘧啶的关节腔内注射用药 主要组分四氢嘧啶 3.0g 强的松龙 1.0 g 硫酸软骨素4.0 g 新斯的明 1.0 g
取处方量硫酸软骨素溶于乙醇，将四氢嘧啶、强的松龙按处方量混合研匀，逐渐加入新 斯的明混合后用7(TC注射用水溶解，然后将两溶液混合搅拌并过滤，用磷酸盐缓冲液调整pH 至5. 0-8.0，加灭菌注射用水至1000ml，调整渗透压至220-336毫渗当量/升。热压灭菌，分 装，即得含有四氢嘧啶的关节腔内注射用液体制剂。实施例.3:含有四氢嘧啶的关节腔内注射用药 主要组分 四氢嘧啶 3.0g
壳聚糖 2. 0 g
甲氨蝶呤2.0 g
以卡波姆为基质，取卡波姆14.0g加水溶胀，用磷酸盐缓冲液调pH值至6.0-8.0，另取 壳聚糖2.0 g加入8(TC注射用水溶胀，趁热加入处方量四氢嘧啶，然后趁热将两液体混合， 搅拌均匀，加灭菌注射用水至1000ml，热压灭菌，分装，即得含有四氢嘧啶的关节腔内注射 用制剂。
实施例4:四氢嘧啶单独及联合其它药物对骨关节炎的药效学研究 取新西兰大白兔30只，将动物麻醉后仰卧于手术台上，无菌条件下取膝关节内侧纵切口 长约2cm,显露膝关节，然后切断前后交叉韧带及内侧副韧带，完整切除内侧半月板，保留 关节软骨面。术后不固定伤肢，自由活动，造成骨关节炎动物模型，随后随机分为5组，每 组6只。模型组关节腔内注射生理盐水2ml，治疗组分别关节腔内注射四氢嘧啶(30 mg/kg 体重)、P/。透明质酸钠+四氢嘧啶(30mg/kg体重)、强的松龙(10mg/kg体重)+四氢嘧啶(30 mg/kg体重)、新斯的明(10mg/kg体重)+四氢嘧啶(30 mg/kg体重)，给药后每周观察动物的 步态，给药4周后，处死动物，进行显微镜观察，并记录病理积分。结果①实验组骨关节 炎改变较对照组明显减轻。治疗组步态均较模型组正常，其中新斯的明(10 mg/kg体重)+ 四氢嘧啶(30 mg/kg体重)组步态较其他组正常；②术后4周时，实验组软骨膜光滑，软骨细胞 排列整齐,可见双核软骨细胞对照组软骨膜也光滑，软骨细胞排列整齐但软骨层变薄，未见 双核软骨细胞。
兔膝关节炎病理积分表
分 组 病理积分
模型组 12.46
四氢嘧啶(30 rag/kg体重) 7.85*
1%透明质酸钠+四氢嘧啶(30 mg/kg体重) 5. 23**
强的松龙(10 mg/kg体重)+四氢嘧啶(30 mg/kg体重) 4. 58"
新斯的明(10 mg/kg体重)+四氢嘧啶(30111§/1^体重) 7. 96*
*与模型组对比，P<0.05,"与四氢嘧啶单用相比，P<0.05。
由上可见，四氢嘧啶单独或联合透明质酸钠、强的松龙、新斯的明使用可显著改善骨关 节炎病理症状，其中四氢嘧啶与透明质酸钠、强的松龙联合使用疗效优于四氢嘧啶单独使用。


本发明公开了四氢嘧啶的一种新用途，即四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中的应用，其有效剂量为0.1-100mg/kg体重，优选8-50mg/kg体重。使用时可单独使用，也可与其他药物联合使用。四氢嘧啶具有高度水溶性，具有渗透压调节作用，经试验证明，其能够稳定关节组织及关节滑液，提高关节组织对环境变化的适应能力，提高制剂中除四氢嘧啶外其他成分的治疗效果。因此，四氢嘧啶可以用来治疗关节炎。