专利名称：用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的包括质子泵抑制剂及益生元的药物组合物的制作方法胃溃疡和十二指肠溃疡是一种易复发的慢性病，主要特点是在胃黏膜和十二指肠黏膜上形成溃疡。这类疾病是消化道器官最常见的病变。根据流行病学资料，世界上8-10% 的成年人饱受溃疡疾病之苦。孩童中有患有此类疾病。溃疡疾病最常见于青年及中年人群中。胃溃疡与十二指肠溃疡得病率之比为1 4。其中，年轻人主要为十二指肠溃疡， 中老年人中患胃溃疡的比率则逐渐上升。男人患十二指肠溃疡的几率要比女人高得多。幽门螺旋杆菌在溃疡疾病发展中的作用的发现第一次使我们可以明确此类疾病的发病机理和病因。世界各国的流行病学资料都证明，100%的十二指肠溃疡都与螺旋杆菌感染有关。根据现代医学理念，无论患者处于何种发病阶段(病情恶化或缓解)，只要能从其身上分离出幽门螺旋杆菌菌株，都应对患者用抗菌药进行清除治疗。绝大多数情况下是在溃疡疾病恶化，即内窥镜检测出溃疡且在胃黏膜上(形态学检测法或脲酶法)发现螺旋杆菌时进行清除治疗。近几年，幽门螺旋杆菌对抗生素，首先是对灭滴灵(超过30%的情况)和克拉霉素 (超过10%的情况)的耐药性愈发强大，这使得清除螺旋杆菌时出现了很多棘手问题。实践中，这意味着含有上述抗菌药的药物药效在清除幽门螺旋杆菌时会显著降低。比如，在螺旋杆菌对灭滴灵已有抗药性时，含有克拉霉素和灭滴灵、阿莫西林和灭滴灵的药物药效会分别从93%和91%降至76%和61%。如果患者体内有抗克拉霉素菌株，则对其使用含有克拉霉素的药物时，螺旋杆菌的清除率会降至44-69%。在治疗溃疡疾病的现代医学方法中，抗菌清除疗法要配合使用借助质子泵抑制剂 (PPIs)进行的抗分泌清除法。目前已出现两代质子泵抑制剂。第一代质子泵抑制剂药物 (奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑)具有几乎相同的抑制胃酸分泌的能力。在所有抗分泌药物中，质子泵抑制剂具有最强的抑酸能力。这也奠定了该类药物在治疗赖酸和幽门螺旋杆菌相关的疾病中的基础地位。奥美拉唑(洛赛克)于1979年在瑞典被合成出来，是最先被合成出的一种质子泵抑制剂。最近10年来，奥美拉唑是世界上很多国家治疗赖酸疾病时的首选药(无论是单一疗法或是与抗生素配合使用)。第二代质子泵抑制剂中的“领军”药物是从奥美拉唑右/左旋异构体外消旋混合物中分离出来的艾美拉唑。艾美拉唑可有效抑制健康人和反流性食管炎患者胃酸的产生。 艾美拉唑维持胃内PH值小于4的时间比第一代质子泵抑制剂长10-15%。尽管各种质子泵抑制剂的结构各异，但用其治疗胃食管返流病的第7、8天时，临床疗效实际上已变得几乎一样。目前，药物治疗溃疡疾病的可能性已显著提高。质子泵抑制剂投入临床实践后，在治疗溃疡疾病病情恶化的患者时，医生在胃溃疡和十二指肠溃疡结痂方面碰到的问题越来越少，清除疗法也可显著降低溃疡疾病的复发率。目前出现了一种含有质子泵抑制剂和抗酸剂的药物，即同时但以不同剂型使用质子泵抑制剂和抗酸熔剂。但使用这种治疗方法时，需长期每日大量用药，患者往往无法坚持。此外，也会导致其他类似这种依从性问题，比如质子泵抑制剂和抗酸剂在不同时段使用时代表不同的草药(W098/23272)。对患者使用两种或两种以上剂型，往往不方便或不足以达到最佳疗效。已知一种用于治疗哺乳动物的由幽门螺旋杆菌、海尔曼螺旋杆菌及其相关微生物引起的胃肠道疾病的含有牛磺罗定或/和牛磺胺的药物，一种治疗疾病的方法和基于牛磺罗定或/和牛磺胺的可在患者胃黏膜上形成保护层的药物组合物，以及基于牛磺罗定或/ 和牛磺胺以及质子泵抑制剂的药物组合物。本发明不仅可以抑制上述各种螺旋杆菌的生长，还可以阻止其在胃黏膜上皮细胞的附着。这样，上述细菌就会变成非病原菌并停止产生细胞毒素 VacA (RU NO. 2227033)。上述药物的不足之处在于抗菌药的毒性作用，以及因抗菌药对正常菌群的抑制而产生的消化道微生态失调。已知一种抗菌药，包括H+K+ATP酶抑制剂(即质子泵抑制剂)，协同组合3种抗菌剂，同时，从治疗的第一天起，还要另行加入滴度为1010-1012/毫升的乳酸杆菌和双歧杆菌活微生物培养物，每日(一次性)剂量为5毫升，持续观天(RU NO. 2184558，首版)。上述药物的不足之处在于大剂量抗菌药的毒性作用，以及稳定疗效的缺乏，因为乳酸杆菌和双歧杆菌异源菌株会在几天内被新寄主从消化道排出，而且上述杆菌储存在液体培养物中时会很快死去。
本发明的目的是提供一种用于有效治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的药物，丰富特效治疗有关疾病的药物选择范围。解决上述技术问题的技术效果在于快速修复胃黏膜溃疡，持续清除幽门螺旋杆菌，特别是十二指肠黏膜上的幽门螺旋杆菌。在不使用抗菌治疗的情况下，实验组患者的幽门螺旋杆菌的清除率能达到95-100%。本发明在药物组合方面的实质是提供一种用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的药物组合物，包括至少一种质子泵抑制剂和至少一种益生元，各种成分重量百分比如下-质子泵抑制剂0.05-25 % ；-益生元40-95%;-辅料补足至100%。在具体实施例中，本药物组合物含有某种脂肪醇类益生元(木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇)，或含有双糖和三糖类益生元(乳果糖、乳蔗糖、蜜二糖、木二糖、水苏糖、蜜三糖)，或含有选自如下组中的低聚糖类益生元(低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚木糖、 低聚异麦芽酮糖、低聚龙胆糖)，或含有多糖类益生元(阿拉伯半乳聚糖、果胶、普鲁兰多糖、菊粉、木素)。在具体实施例中，本药物组合物含有选自如下组中的质子泵抑制剂奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑，比如含有10-120毫克奥美拉唑质子泵抑制剂，或含有20-800毫克泮托拉唑质子泵抑制剂，或含有10-600毫克兰索拉唑质子泵抑制齐U，或含有10-200毫克雷贝拉唑，或含有20-240毫克艾美拉唑。优选地，本药物组合物的口服剂型选自口服混悬剂、口服溶液剂、胶囊剂、片剂、散剂、药包、丸剂、冲剂等。本发明在治疗方法方面的实质是提供一种治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的方法，在该治疗过程中清除幽门螺旋杆菌，即肠内使用如权利要求1-5和6-11中任一项所述的质子泵抑制剂及益生元的药物组合物，每天至少饭前服药一次，至少14天。因此，无需在治疗过程中使用抗生素来清除幽门螺旋杆菌。益生元(比如乳 果糖、低聚果糖等)所取得的有益效果在于，积极促进患者自身十二指肠内乳酸杆菌的生长，竞争性抑制幽门螺旋杆菌的生长，这也是清除病原体的主要因素。口服本药物后，患者自身乳酸杆菌在胃和十二指肠内开始积极生长(出现乳酸杆菌的“过剩生长”)，同时幽门螺旋杆菌的生长和繁殖得到抑制，甚至无需使用抗生素进行抗菌治疗。益生元属于难以被消化的食物成分，通过选择性刺激大肠内一种或几种固有微生物菌群的生长和/或代谢活动，促进人体健康的改善(Gibson GR和Roberfroid MB.，1995 年)。膳食纤维不会在消化酶的作用下在小肠内被消化，而是以原始形态进入结肠。在下结肠，低聚果糖在乳酸杆菌和双歧杆菌的作用下被发酵。这会增加菌群的整体数量，刺激免疫系统，提高肠道的能动性，从而使胃肠道的机能性活动正常化。，该药物组合物的活性成分包括质子泵抑制剂(PPI)和益生元。所述证明，质子泵抑制剂和益生元(即自身正常菌群生长的“激发器”)对于胃溃疡和十二指肠溃疡患者来说具有协同作用。进行临床试验的是80名年龄从19岁至57岁的、最新诊断出患有胃溃疡和十二指肠溃疡患者(男女均有)，其中5名患有佐林格-埃里森综合症(Zollinger-Ellison syndrome)。所有患者被分成8个组，每组10人。其中，4个组为试验组，患者口服含有质子泵抑制剂及益生元的上述剂型。第1组，药物组合物中含有的活性成分是奥美拉唑和乳果糖。 第2组，药物组合物中含有的活性成分是泮托拉唑和乳糖醇益生元。第3组，药物组合物中含有的活性成分是兰索拉唑和菊粉益生元。第4组，药物组合物中含有的活性成分是雷贝拉唑和氨基酸类益生元(谷氨酸)。第5、6、7、8组为对照组第5组患者使用奥美拉唑进行单一疗法治疗；第6组患者只服用兰索拉唑；第7组患者使用艾美拉唑进行单一疗法治疗；第8组患者采取标准疗法清除幽门螺旋杆菌，即使用奥美拉唑、灭滴灵和克拉霉素。各组患者均采取类似疗程每天服用质子泵抑制剂及益生元药物组合物1-2次， 持续14天。药物组合物中的质子泵抑制剂采取如下治疗剂量
提供一种用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的包括质子泵抑制剂及益生元的药物组合物，在不含广谱抗生素的情况下可有效治疗溃疡并清除胃黏膜及十二指肠黏膜的幽门螺旋杆菌H.pylori。本综合疗法借助质子泵抑制剂及益生元的药物组合物治疗与螺旋杆菌感染相关的溃疡疾病，在升高胃内容物pH值的条件下可积极促进包括十二指肠在内的上消化道中乳酸杆菌的增加、显著提高乳酸杆菌，即幽门螺旋杆菌拮抗物的滴度，从而大大提升治疗溃疡疾病的效果。本发明申请的药物组合物借助质子泵抑制剂及益生元在上消化道产生协同作用，具有很高的临床疗效和安全性，无副作用、复发率低，进行联合治疗时患者的依从性也很高，这些都证明本药物组合物在治疗胃溃疡和十二指肠溃疡方面是一种新型、有前景的药物。本药物组合物的应用可显著降低溃疡疾病的复发率。