一种含有克林霉素磷酸酯的外用制剂的制作方法[0001]【技术领域】，具体而言，涉及一种含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，尤其涉及一种克林霉素磷酸酯凝胶剂。[0002][0004]皮损好发于面部及上胸背部。痤疮的非炎症性皮损表现为开放性和闭合性粉刺。闭合性粉刺(又称白头)的典型皮损是约I毫米大小的肤色丘疹，无明显毛囊开口。开放性粉刺(又称黑头)表现为圆顶状丘疹伴显著扩张的毛囊开口。粉刺进一步发展会演变成各种炎症性皮损，表现为炎性丘疹、脓疱、结节和囊肿。炎性丘疹呈红色，直径I~5毫米不等；脓疱大小一致，其中充满了白色脓液；结节直径大于5毫米，触之有硬结和疼痛感；囊肿的位置更深，充满了脓液和血液的混合物。这些皮损还可融合形成大的炎性斑块和窦道等。炎症性皮损消退后常常遗留色素沉着、持久性红斑、凹陷性或肥厚性瘢痕。临床上根据痤疮皮损性质和严重程度将痤疮分为3度、4级:1级(轻度):仅有粉刺；2级(中度):除粉刺外，还有一些炎性丘疹；3级(中度):除粉刺外，还有较多的炎性丘疹或脓疱；4级(重度):除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、囊肿或瘢痕。[0005]痤疮发病率较高，据有关资料报道，12-25岁的人群中有近80%的人患痤疮。治疗痤疮的外用药物包括维A酸类药物以及抗生素类药物，例如林可霉素、克林霉素、过氧化苯甲酰等。与林可霉素相比，克林霉素的抗菌活性增强4~8倍，不良反应低。[0006]克林霉素于1966年由Magerlerin等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素的衍生物，在体外没有抗菌活性，但具有脂溶性，较克林霉素易于透皮吸收，进入体内迅速水解为克林霉素而显示抗菌活性，其作用机理是通过抑制细菌蛋白质早期合成，从而抑制了痤疮棒状杆菌，并消除了炎症。[0007]W02006089070公开了一种含有克林霉素磷酸酯和维甲酸的复方凝胶的制备方法，将含有卡波姆、丙二醇和水的混合物作为第一相，将含有维A酸、聚乙二醇单十二醚、尼泊金甲酯等的混合物作为第二相，将含有克林霉素磷酸酯和枸橼酸、氨基丁三醇的水溶液作为第三相，将第二相加入到第一相中得到混合物，再将第三相加入混合物中，至于真空中搅拌，冷却。
[0008]EP0479518公开了一种治疗痤疮的复方维甲酸凝胶剂和制备方法，该方法是将克林霉素磷酸酯溶于水、丙二醇和一定量甲醇中，然后卡波姆撒入，使之溶胀完全，制得水性胶体。将维甲酸和没食子酸丙酯溶于剩余的甲醇中，加入乙二胺，溶解后制得醇溶液。将醇溶液缓慢加入到水性胶体中，制得凝胶。
[0009]CN102335121A公开一种克林霉素磷酸酯温度敏感型与pH敏感型原位凝胶，该制剂在非生理状态为溶液，生理状态相转变为凝胶。其中克林霉素磷酸酯温度敏感型凝胶最终是通过采用泊洛沙姆(Poloxamer) 407 (简称F127)和泊洛沙姆188 (简称F68)的适当配比制成的。该制剂延长了克林霉素磷酸酯在阴道的滞留时间，提高了生物利用度与疗效。
[0010]CN102335113A公开了一种克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶及其制备方法，该制剂包括如下重量百分比的组分:克林霉素磷酸酯1% _5%，泊洛沙姆(188)5% -15%，泊洛沙姆(407)8% -20%，羧甲纤维素钠 0.5% -2%,卡波姆(980)0.05% -2%,添加剂 0.02%-5%,剩余为水。该发明所述的克林霉素磷酸酯阴道缓释凝胶在阴道内滞留时间长，药效持续释放，能长时间起效。
[0011]CN101292991A公开了一种含有克林霉素的复方凝胶剂，包含有效量的克林霉素或其可药用盐或酯、维A酸和纤维素类衍生物凝胶基质，该发明克服了卡波姆凝胶基质对克林霉素测定的干扰，有利于产品的检测和质量控制。
[0012]由于克林霉素磷酸酯结构中含有磷酸酯、酰胺键，因此对热稳定性差，易水解，水解后的药物透皮吸收性能降低，影响了药物疗效。基于此，提供一种稳定性高的克林霉素磷酸酯外用制剂，这显得尤为重要。
[0013]


[0014]为了解决克林霉素磷酸酯结构易水解导致的稳定性差的问题，本发明人经过大量试验和不懈探索，对克林霉素磷酸酯制剂的处方和工艺进行改进，意外地发现将药物溶解在一定量的肉豆蘧酸异丙酯中，药物的稳定性显著提高，从而提供了一种稳定性较高的克林霉素磷酸酯外用制剂。
[0015]本发明的目的是这样实现的:
一种含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，所述的外用制剂包括组分A与组分B，所述的组分A为克林霉素磷酸酯的肉豆蘧酸异丙酯溶液；所述的组分B为水性凝胶基质、乳化剂和防腐剂的水溶液。
[0016]优选地，如上所述的含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，其中克林霉素磷酸酯在所述组分A中的质量百分含量为3% -10%。
[0017]进一步优选地，如上所述的含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，其中克林霉素磷酸酯在所述组分A中的质量百分含量为4.5% -5.5%。
[0018]优选地，如上所述的含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，其中所述的水性凝胶基质为卡波姆934，在所述组分B中的质量百分含量为6^-15?^
[0019]进一步优选地，如上所述的含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，其中所述的乳化剂采用的是吐温80。
[0020]再进一步优选地，如上所述的含有克林霉素磷酸酯的外用制剂，其中所述的组分A与组分B按1: 2-9的质量比混合后为得克林霉素磷酸酯凝胶剂。 [0021]本发明还提供了一种克林霉素磷酸酯外用制剂的制备方法，包括如下步骤:(1)将克林霉素磷酸酯溶解在肉豆蘧酸异丙酯中，得组分A，灌装于容器中；
(2)将卡波姆934、吐温80、尼泊金甲酯溶解在水中，得组分B，灌装于容器中。
[0022]本发明所提供的克林霉素磷酸酯外用制剂的使用方法是:使用前，将组分A与组分B按1: 2-9的质量比混合后，搅拌均匀，即得克林霉素磷酸酯凝胶剂，涂抹于患处。
[0023]与现有技术相比，本发明涉及的克林霉素磷酸酯外用制剂，其制备工艺简单，无需特殊贮存条件，产品稳定性好，易于工业化大生产。
[0024]

[0025]现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0026]实施例1