专利名称：使用可生物吸收的液体聚合物的组合物和医疗装置的制作方法 已知生物相容且可在活体内吸收的天然和合成聚合物，其中包括均聚物和共聚物，可用于制造医疗装置，所述医疗装置是被植入身体组织并可随时间被吸收的。所述医疗装置的实例包括缝合固定装置、缝合线、钉、外科用钉、钳、板和螺钉、药物输送装置、防粘膜和泡沫，和组织胶粘剂。天然聚合物可包括肠线、纤维素衍生物和胶原蛋白。天然聚合物一般通过体内的酶降解过程被吸收。合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐和聚(原酸酯)。合成的可吸收聚合物一般通过水解被降解。所述合成的可吸收聚合物包括均聚物如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)和聚(对-二噁烷酮)，和共聚物如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)。聚合物可以是无规共聚物、链段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。现已公开了一些适用于动物肠道外应用以及软组织修复或增加材料的可注射并可生物吸收的液体共聚物。这些液体共聚物含有内酯重复单元，包括ε-己内酯三亚甲基碳酸酯、醚内酯、乙交酯、丙交酯、对-二噁烷酮及其组合物。然而这些液体共聚物降解缓慢，需要超过六个月才能被身体吸收。在涂料工业中，通过多元醇、多元酸和脂肪酸的缩聚制得的醇酸树脂型聚酯被用于各种产品中，其中包括化学树脂、搪瓷、清漆和油漆。这些聚酯还用于食品工业制造用作脂肪代用品的膨化油和乳化剂。现强烈需要可用于药物释放和医疗装置的聚合物，该聚合物在制备医疗装置和组合物时可以使用无溶剂的加工技术并且能在6个月内生物降解。
本发明涉及医疗装置和药物组合物，所述医疗装置和药物组合物均包含一种合成的可生物吸收的生物相容的液体聚合物，所述聚合物含有多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，根据差示扫描量热法测定，所述液体聚合物的熔点低于约40℃。
附图简述

图1是利司培酮双羟萘酸盐(Risperidone Pamoate)在体外从悬浮于液体聚(油酰甘油酯琥珀酸酯)中的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放的曲线图。
图2是利司培酮双羟萘酸盐在体内从悬浮于相对于含水载体的液体聚(油酰甘油酯琥珀酸酯)中的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放的曲线图。
发明

醇酸树脂聚合物已可通过几种已知的方法制备。例如Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过缩合琥珀酸酐和甘油制备醇酸树脂型聚合物。在“脂肪酸”方法(见Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Books，伦敦，第2卷和Patton，InAlkyd Resins Technology，Wiley-Interscience，纽约(1962))中，将脂肪酸、多元醇和酸酐混合到一起并令其反应。“Fatty Acid-Monoglyceride”方法包括第一步用甘油酯化脂肪酸，当第一步反应完成后添加酸酐。然后加热反应混合物，发生聚合反应。在“油—单甘油酯”方法中，油与甘油反应形成单-、双-和三甘油酯的混合物。然后将此混合物与酸酐反应聚合。
用于本发明的合成的可生物吸收的生物相容的液体聚合物是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，并可归类为醇酸聚酯液体。优选本发明的液体聚合物是通过多元酸或其衍生物与单酸甘油酯的缩聚反应制备的，其中单酸甘油酯包含反应性的羟基和脂肪酸基。预计的水解副产物是甘油、二羧酸和脂肪酸，这些副产物均是生物相容的。优选用于本发明的液体聚合物的重均分子量通过凝胶渗透色谱测定在约1000道尔顿和约30000道尔顿之间。所述液体聚合物包含脂族聚酯主链，带有脂肪酸酯侧基，具有较低的熔点，例如低于约40℃，优选低于约25℃。
用于制备本发明所用的液体聚合物的脂肪酸可以是饱和或不饱和的，并且饱和脂肪酸链长可在C4-C12间变化，不饱和脂肪酸链长可在C4-C22间变化。所述脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸、软脂酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。
可用于制备液体聚合物的多元醇包括但不限于二醇类、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖和糖醇。甘油因其来源丰富和成本低是优选的多元醇。
可用于制备本发明所用的液体聚合物的单酸甘油酯包括，但不限于，单硬脂酰甘油、单软酯酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油、单油酰甘油及其组合物。优选的单酸甘油酯包括单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油。
可用的多元酸包括天然的多官能羧酸如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸；羟酸如二甘醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐和马来酸酐、混合酸酐、酯、活化酯和酰基卤。上述多官能羧酸是优选的。
在本发明的某些优选实施方案中，液体聚合物可由多元酸或其衍生物、单甘油酯和此外至少一种另外的多元醇制备，此多元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟基乙基醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其他二醇、线形聚(乙二醇)、枝化的聚(乙二醇)、线形聚(丙二醇)、枝化聚(丙二醇)、线形聚(乙烯-共-丙二醇)和枝化聚(乙烯-共-丙二醇)。
在制备用于本发明的液体聚合物时，必须考虑液体聚合物用于特殊用途时所需要的特殊的化学和物理性能。例如改变化学组成能改变物理性能，包括吸收时间。共聚物可使用二醇、三醇、多元醇、二酸、三酸和不同的单烷酰基甘油酯的混合物制备以具备需要的一系列性能。同样，可制备两种或多种醇酸聚酯的混合物以适应不同应用所需的性能。
通过增加脂肪酸侧链的长度或主链中二酸的长度，或插入长链二醇可以使本发明的醇酸聚酯液体更疏水。作为选择，在组合物中采用羟基酸如马来酸、酒石酸和柠檬酸或一些噁二酸类，或者在形成嵌段共聚物时使用聚(乙二醇)或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物(通常称为Pluronics)可以使本发明的醇酸聚酯液体更亲水或两性。
也可以合成除酯键外还含其他键的共聚物；例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酸酐和酯脲烷，此外还有很多。
官能化的液体聚合物可通过选择适当的单体来制备。在合成中使用羟基酸如马来酸或酒石酸可以合成有羟基侧链的聚合物。也可合成有胺、羧基或其他官能团侧链的聚合物。各种生物活性物质，下文称生物活性剂，可通过已知的偶合化学共价结合到这些官能液体聚合物上，得到生物活性剂的持续释放。本文使用的生物活性剂意味着包括对哺乳动物有治疗作用的物质或材料，例如药物化合物。
在另一优选实施方案中，本发明的聚合物可以各种方式封端以获得需要的性能。封端反应将末端的和侧链的羟基和末端的羧基转化成其他类型的化学部分。典型的封端反应包括，但不限于，使用常规的反应物如烷基、烯基或炔基卤化物和磺酸盐、酰基氯、酸酐、混合酸酐、烷基异氰酸酯和芳基异氰酸酯和烷基异硫氰酸酯和芳基异硫氰酸酯进行的烷基化和酰化反应。封端反应能赋予本发明的聚合物以新的官能。例如，当使用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯封端这些聚合物时，分别产生丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团，上述基团随后聚合形成交联的网状。本领域技术人员一旦受益于本文的公开内容，将能确定用于特殊目的的液体聚合物的特殊性能，并且能容易地制备能提供上述性能的液体聚合物。
本领域技术人员一旦受益于本文的公开内容，将能确定用于特殊目的的液体聚合物的特殊性能，并且能容易地制备能提供上述性能的液体聚合物。
醇酸聚酯液体的聚合优选在高温、熔融缩聚条件下和有机金属催化剂的存在下进行。有机金属催化剂优选锡基催化剂例如辛酸亚锡。混合物中催化剂的含量优选为多元醇和多羧酸与催化剂的摩尔比在约15,000/1至80,000/1范围内。反应优选在不低于约120℃的温度下进行。更高的聚合温度可导致共聚物分子量的进一步增加，这可能是许多应用所需要的。精确的反应条件选择取决于许多因素，其中包括需要的聚合物的性能、反应混合物的粘度和聚合物的熔融温度。优选的反应条件—温度、时间和压力可通过确定上述和其他因素很容易地确定。
通常，反应混合物将保持在约180℃。可在此温度下进行聚合反应直至获得理想分子量和反应率的共聚物，这通常需耗时约15分钟至24小时。增加反应温度通常会缩短获得特定分子量所需的反应时间。
在另一实施方案中，醇酸聚酯共聚物可通过形成在熔融缩聚条件下聚合的醇酸聚酯预聚物，然后添加至少一种内酯单体或内酯预聚物来制备。然后可将混合物置于需要的温度和时间条件下使预聚物与内酯单体共聚。
预聚物的分子量以及其组成可根据预聚物赋予共聚物的所需性能来变化。本领域技术人员已知本文描述的醇酸聚酯预聚物，也能由不止一种二醇或二羧酸的混合物来制得。
本发明的醇酸聚酯液体的有益性能之一是酯键是可以水解的，因此该聚合物是可生物吸收的，因为其在暴露到潮湿的身体组织时易于分解成小段。在这方面，尽管可以预见为了形成醇酸聚酯可以将共反应物合并到多元酸和二醇的反应混合物中，但优选反应混合物不含任何能使随后制备的聚合物不能被吸收的共反应物。优选反应混合物基本不含任何上述使得到的聚合物不能被吸收的共反应物。
在本发明的实施方案中，本发明的醇酸聚酯液体可以在药物释放基质中用作药物载体，或在组织工程应用中用作细胞基载体。为形成基质，可将液体聚合物与有效量的生物活性剂混合以形成基质。可以与本发明的液体聚合物一起使用的生物活性剂的品种很多。通常，可经由本发明的药物组合物给药的生物活性剂包括，但不限于，抗感染药如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合物；减食欲药；驱虫药；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥药；抗抑郁剂；抗利尿药；止泻药；抗组织胺剂；消炎药；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森氏综合征药；止痒剂；抗精神病药；解热剂，镇痉剂；抗胆碱能药；类交感神经药物；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙离子通道阻滞剂和β-受体阻滞剂如心得静和抗心率不齐药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂，包括一般的冠状血管、外周血管和脑血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括解充血剂；激素如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛药；副交感神经阻滞药；神经兴奋药；镇静剂；安定药；天然衍生的或遗传工程的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸，抗体，抗原，胆碱能药物，化学治疗的药物，止血剂，血块溶解剂，放射性剂和cystostatics。
雷帕霉素、利司培酮和促红素是可用于本发明的药物释放基质的生物活性剂。
在两个特别优选的实施方案中，结合本发明的可生物侵蚀的聚合物给药的生物活性剂是用于处理深伤的抗菌剂和用于牙周治疗的抗生素(例如四环素等)。与本发明公开的聚合物一起使用的其他优选药物包括蛋白质药物如生长因子或生长激素。
药物释放基质可以任何适宜的剂型给药，所述剂型如不经肠的形式、易生物侵蚀的软膏、凝胶、霜、和类似的适宜生物活性剂的肠外或局部给药的软剂型。其他给药模式(例如经皮)和组成形式(例如更刚性的经皮形式)也在本发明的范围内。
本发明的易生物侵蚀的组合物的肠道外给药可通过皮下注射或肌肉注射实现。共聚物的不经肠制剂可通过将一种或多种药物与液体共聚物混合来配制。其他适宜的肠道外添加剂可以与共聚物和药物活性成分一起配制。然而，如果使用水，则应在给药前即时添加。易生物侵蚀的软膏、凝胶或霜可以其本身注射或与一种或多种下文所列适宜的助剂成分组合注射。对蛋白质药物如生长因子、生长激素等的给药，肠道外输送是优选的。
本发明的易生物侵蚀的软膏、凝胶或霜包括含一种或多种本文所述的共聚物的软膏、凝胶、霜基材和选定的生物活性剂。无论生物活性剂是以液体、细分散固体或任何其他物理形式存在，它都可被分散于软膏、凝胶或霜基中。可选择地，通常组合物包括一种或多种其他成分例如无毒助剂如着色剂、稀释剂、添味剂、载体、赋形剂、稳定剂等。
掺入不经肠的剂型、软膏、凝胶、霜等中的共聚物的数量和类型是可变的。对于更粘的组合物来说，使用更高分子量的聚合物。如果需要的是较低粘性的组合物，可使用较低分子量的聚合物。产品可含液体或低熔点共聚物的混合物，以便为给定的制剂提供需要的释放曲线或稠度。
虽然对于许多药物来说不是必需局部或经皮给药的，但有时对于一些药物来说，优选与皮肤渗透增强剂一起给药。本领域已知的许多皮肤渗透增强剂都可使用。适宜的增强剂的实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基亚砜(deslymethylsulfoxide)、乙醇、桉油醇、卵磷脂和1-N-十二烷基环氮杂环庚-2-酮。
根据剂型，本发明的药物组合物可以不同的方式给药，即不经肠给药、局部给药等。优选的剂型是能不经肠给药的液体剂型。
生物活性剂的量取决于所用的具体药物和所处理的病症。通常，药物量占基质重量的大约0.001％-约70％，优选约0.001％-约50％，更优选约0.001％-约20％。
加入不经肠制剂、软膏、凝胶或霜中的醇酸聚酯液体的数量和类型根据希望的释放曲线和所用的药物量而变化。产品可含聚酯的混合物以便为设定的制剂提供需要的释放曲线或稠度。
与从等渗盐水中释放相比，醇酸聚酯液体在与包括血液等的体液接触时会逐渐降解，这主要是通过水解作用，并伴随分散的药物的持续和持久释放。这导致延长了药物的释放时间，例如超过约1-约2000小时，优选约2-约800小时，例如有效量为0.0001mg/kg/hour至10mg/kg/hour。此剂型必要时根据被治疗的患者、疼痛的严重程度、处方医师的判断等给药。
可在适当的体外和体内模型中试验各药物和醇酸聚酯液体制剂以获得希望的药物释放曲线。例如，可将药物与醇酸聚酯液体一起配制并不经肠给动物用药。然后通过适当的方式如通过在特定时间采血样并化验样本的药物浓度测定该药物的释放曲线。在此或类似操作之后，本领域技术人员将能配制出各种制剂。
在本发明的另一实施方案中，可注射的液体聚合物可用于各种软组织修复和增加疗法。例如，液体聚合物可用于面部组织修复或增加，其中包括但不限于掩饰疤痕、填充凹陷、平滑不整齐之处、矫正脸部半侧萎缩的不对称、第二鳃弓综合征、脸部脂肪代谢障碍和掩饰年龄导致的皱纹以及增大脸部隆起(嘴唇、额头等)。此外，这些可注射的液体聚合物可用于恢复或改善括约肌功能如用于治疗应激性尿失禁。这些可注射液体聚合物的其他应用还包括通过输尿管下注射治疗膀胱输尿管逆流(儿童输尿管的入口的功能不完善)和这些液体聚合物在人体内作为通用的填充物。
可注射的可生物降解液体聚合物的外科应用包括但不限于面部外形修复(皱眉或眉间纹、痤疮疤痕、颊部凹陷、纵向或口周唇线、木偶牵线(marionette lines)或口连合、焦虑纹或前额纹、眼角皱纹或眶周纹、大笑纹或鼻唇沟、笑纹、面部疤痕、嘴唇等)；尿道周注射包括沿尿道注射进尿道的粘膜下层、在尿道—膀胱结合处或周围注射到外括约肌中；用于防止尿逆流的输尿管注射；注射进胃肠道组织中使组织膨胀以防止逆流；帮助内部或外部括约肌结合，和扩大管腔的结合；眼内注射用以替换玻璃状液或保持眼压用于视网膜剥离；注入解剖导管以暂时塞住出口防止逆流或影响繁殖；外科手术或萎缩后的喉机能恢复；和为了美容或治疗可以补充的任何其他软组织。会使用上述产品的外科专家包括但不限于整形和改造外科医生、皮肤科医生、脸部整形外科医生、美容医生、耳鼻喉科医生、泌尿科医生、妇科医生、胃肠科医生、眼科医生和适于使用所述产品的任何其他内科医生。
液体共聚物可以用注射器和针或各种装置给药。还可以预见该液体聚合物能以试剂盒的形式销售，所述试剂盒包括含液体聚合物的装置。该装置含有一个所述液体聚合物的出口、一个用于排出液体聚合物的喷射器和一个装配在出口的空心管构件，用于将液体聚合物用到动物上。
此外，液体聚合物消毒后可用作防粘屏障。
在另一实施方案中，液体聚合物被用于涂覆外科手术用品以增强被涂覆表面的润滑性。该聚合物可使用常规技术涂布成涂层。
预计许多外科手术用品能用本发明的液体聚合物涂布以改善该用品的表面性能，所述外科手术用品包括但不限于缝合线、针、矫形钉、钳、螺钉、板、夹子、例如腔静脉夹、U型钉、钩、钮、按扣、骨代用品例如作为下颌骨修补物、子宫内装置例如作为杀精子装置、引流管或试验管或毛细管、外科手术器械、血管植入物或支持物例如斯坦特固定模或移植物或其组合、椎盘、肾脏和心-肺机用的离体导管、人造皮肤，和组织工程应用中细胞的载体。
在另一实施方案中，医疗装置包括含液体聚合物的骨代用品材料。该骨代用品材料可还含有与治疗有效量的生物活性剂如生长因子混合的液体聚合物以促进骨组织的生长。适用于本发明的生物活性剂的实例包括细胞附着介质如已知影响细胞附着的“RGD”整联蛋白结合序列的含肽变异体、生物活性配体，和增强或排除特殊种类的细胞或组织的生长的物质。所述物质的实例包括整联蛋白结合序列、配体、骨成形蛋白质、表皮生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ总科因子、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、sonic hedgehog、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、影响特定生长因子上调的小分子、肌腱蛋白-C、纤连蛋白、凝血弹性蛋白、凝血酶衍生的肽、肝素-结合的功能区等。此外，骨代用材料可包含液体聚合物混合生物来源的物质，该物质选自脱矿质骨基质(DBM)、富血小板血浆、骨髓穿刺液和骨断片，上述物质均可以来自自生的、异源的或异基因的来源。
作为选择，骨代用材料可包含与无机填料混合液体聚合物。无机填料可选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石及其混合物。在某些实施方案中，无机填料包含磷酸钙的多晶型物。优选无机填料是羟磷灰石。
骨代用材料还可含与治疗有效量的生物活性剂和无机填料混合的液体聚合物。
在另一实施方案中，骨代用材料可包含在移植前与适当的细胞类型混合的液体聚合物。可以接种或培养在本发明的液体聚合物中的细胞包括但不限于骨髓细胞、间质细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、成骨细胞、源于脂肪组织的前驱细胞、骨髓来源的祖细胞、外周血祖细胞、从成熟组织中分离的干细胞和遗传转变的细胞，或上述细胞的组合。
本发明的骨代用液体聚合物可用于如填充外伤性缺陷。作为选择，可将其涂布在整形外科的装置上以促进骨再生。所述装置包括但不限于板、钉、钳、杆和缝合锚。
此外，骨代用液体聚合物可以被注入或涂布在天然或合成来源的组织工程支架和脊柱上。天然来源的组织工程支架包括由小的肠粘膜下组织、骨胶原、透明质酸、壳聚糖和藻朊酸盐构成的那些。这些支架可以是多孔材料形式如泡沫材料或海绵体，或纤维状如织物、编结物或无纺布。
液体聚合物、生物活性剂、细胞和无机填料的相对量是本领域技术人员在获益于本文公开的内容后通过常规实验易于确定的。
下文所列实施例仅用于说明目的，任何情况下并非旨在限制本发明要求保护的范围。本发明范围和要旨范围内的许多额外的实施方式对本领域技术人员而言是显而易见的。
下文所列实施例仅用于说明目的，任何情况下并非旨在限制本发明要求保护的范围。本发明范围和要旨范围内的许多额外的实施方式对本领域技术人员而言是显而易见的。
在下列实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)、凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振(NMR)光谱辨别合成的聚合蜡状物。DSC测定在TA Instruments的2920Modulated Differebtual Scaning Calorimeter上进行，使用铝样品盘并且样品重5-10mg。以10℃/分钟的速度将样品从室温加热至100℃；以30℃/分钟的速度骤冷至-40℃，接着以10℃/分钟的速度加热至100℃。对于GPC，使用用Millennium32软件的水系统和410折射率检测器。分子量相对于使用四氢呋喃为溶剂的聚苯乙烯标准测定。在使用Varian软件的400MHz NMR分光计上在氘化的氯仿中取得质子核磁共振。实施例1合成聚(甘油单亚油酸酯琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入29.97g(84.6mmol)甘油单亚油酸酯。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入8.47g(84.6mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3小时。将烧瓶从油浴中取出，接着冷却至室温。聚合物是浅黄色的粘稠液体。
为了进行纯化，将聚合物溶解于乙酸乙酯(5.0g聚合物溶于20ml乙酸乙酯)中并倒入分液漏斗中。用20ml极稀的碳酸氢钠溶液将此溶液洗三次。轻微地摇动漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液将此溶液洗三次。将聚合物溶液轻轻倒出并过硫酸镁脱水。将此溶液重力式过滤并蒸发，得到粘稠的黄色液体。聚合物在真空烘箱中放48-72小时干燥，其中烘箱设定在大约40℃。
GPC测量确定数均分子量为2,264，重均分子量为3,955道尔顿。实施例2合成聚(甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)除了在200℃保持24小时进行反应外，采用与实施例1相同的步骤。
GPC测量确定数均分子量为6,624，重均分子量为83,214道尔顿。实施例3合成聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入30.0g(84.1mmol)甘油单油酸酯。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入8.42g(84.1mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3小时。将烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是浅黄色的粘稠液体。
为了进行纯化，将聚合物溶解于乙酸乙酯(5.0g聚合物溶于20ml乙酸乙酯)中并倒入分液漏斗中。用20ml极稀的碳酸氢钠溶液将此溶液洗三次。轻微地摇动漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液将此溶液洗三次。将聚合物溶液轻轻倒出并过硫酸镁脱水。将此溶液重力式过滤并蒸发，得到粘稠的黄色液体。聚合物在真空烘箱中放48-72小时干燥，其中烘箱设定在大约40℃。
GPC测量确定数均分子量为2,145，重均分子量为3,659道尔顿。实施例4合成聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)除了在200℃保持24小时进行反应外，采用与实施例3相同的步骤。
GPC测量确定数均分子量为3,246，重均分子量为29,303道尔顿。实施例5合成50∶50聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入25.0g(70.5mmol)甘油单亚油酸酯和25.3g(70.5mmol)单硬脂酰甘油。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0小时。将烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物结晶成乳白的糊状固体。
DSC测量发现熔点为32.49℃，比热为33.33J/g。GPC测量确定数均分子量为2,500，重均分子量为3,964。实施例6合成50∶50聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单油酸酯-琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入25.0g(70.1mmol)甘油单油酸酯和25.2g(70.1mmol)单硬脂酰甘油。加入一个椭球形搅拌棒和附加一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入14.0g(140.2mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0小时。将烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物结晶成乳白的糊状固体。
DSC测量发现熔点为29.31℃，比热为32.43J/g。GPC测量确定数均分子量为2,406，重均分子量为3,739道尔顿。实施例7合成25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入37.49g(105.8mmol)甘油单亚油酸酯和12.64g(35.3mmol)单硬脂酰甘油。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0小时。将烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是极粘稠的淡琥珀色液体。
为了进行纯化，将聚合物溶解于乙酸乙酯(5.0g聚合物溶于20ml乙酸乙酯)中并倒入分液漏斗中。用20ml极稀的碳酸氢钠溶液将此溶液洗三次。轻微地摇动漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液将此溶液洗三次。将聚合物溶液轻轻倒出并过硫酸镁脱水。将此溶液重力式过滤并蒸发，得到粘稠的黄色液体。聚合物在真空烘箱中放48-72小时干燥，其中烘箱设定在大约40℃。
DSC测量发现熔点为大约20℃。GPC测量确定数均分子量为2115，重均分子量为3326道尔顿。实施例8合成25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单油酸酯-琥珀酸酯)向干的100ml单颈圆底烧瓶中加入44.12g(123.8mmol)甘油单油酸酯和14.79g(41.3mmol)单硬脂酰甘油。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入16.51g(165.0mmol)琥珀酸酐并将温度上升至200℃。将烧瓶顶部外围和接合器上绑上电加热线以抑制琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0小时。将烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是浅黄的粘稠液体。
为了进行纯化，将聚合物溶解于乙酸乙酯(5.0g聚合物溶于20ml乙酸乙酯)中并倒入分液漏斗中。用20ml极稀的碳酸氢钠溶液将此溶液洗三次。轻微地摇动漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液将此溶液洗三次。将聚合物溶液轻轻倒出并过硫酸镁大约1小时以脱水。将此溶液重力式过滤并蒸发，得到粘稠的黄色液体。聚合物在真空烘箱中放48-72小时干燥，其中烘箱设定在大约40℃。进行1H核磁共振以确保所有的溶剂都被除去。
DSC测量发现熔点为18.18℃，比热为18.29J/g。GPC测量确定数均分子量为1933，重均分子量为7122道尔顿。实施例9合成聚(单癸酰基甘油-共-琥珀酸酯)向干的50ml单颈圆底烧瓶中加入15.0g(60.9mmol)单癸酰基-外消旋-甘油。放入一个椭球形搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入6.09g(60.9mmol)琥珀酸酐。将温度上升至200℃并保持此温度3小时。将反应烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是淡琥珀色液体。十天内开始形成结晶。
GPC测量确定数均分子量为1,460，重均分子量为3,929道尔顿。1H核磁共振显示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.34多峰(12H)，1.62多峰(2H)，2.32多峰(2H)，2.72多峰(2H)，4.15多峰(2H)，4.35多峰(2H)，5.29多峰(1H)。实施例10合成聚(单月桂酰-外消旋-甘油-共-琥珀酸酯)向干的50ml单颈圆底烧瓶中加入14.0g(50mmol)单月桂酰甘油。放入一个搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将油浴温度上升至140℃。一旦到140℃，加入5.0g(50mmol)琥珀酸酐。将温度上升至200℃并保持此温度3小时。3小时后将反应烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是暗黄色液体。几天内开始形成结晶。
GPC测量确定数均分子量为1,284，重均分子量为2,198。1H核磁共振显示下列峰δ0.85三重峰(3H)，1.17多峰(16H)，1.6多峰(2H)，2.29多峰(2H)，2.6多峰(4H)，4.23多峰(4H)，5.27多峰(2H)。实施例11合成聚(单己酰基甘油-共-琥珀酸酯)向干的50ml单颈圆底烧瓶中加入15.0g(68.7mmol)单己酰基甘油。放入一个搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并覆盖氮气。将烧瓶加热至140℃，然后加入6.88g(68.7mmol)琥珀酸酐。将温度上升至200℃并将溶液在此温度保持3小时。3小时后将反应烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。聚合物是淡黄色粘稠液体。7-10天内聚合物开始极缓慢地结晶。
GPC测量确定数均分子量为1349，重均分子量为2301道尔顿。1H核磁共振显示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.25多峰(8H)，1.6多峰(2H)，2.30多峰(2H)，2.65多峰(4H)，4.13多峰(2H)，4.33多峰(2H)，5.26多峰(1H)。实施例12合成聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)室温固体向干的50ml单颈圆底烧瓶中加入8.0g(22.3mmol)单硬脂酰甘油。放入一个搅拌棒并装上一个氮气输入接合器。将反应烧瓶放入室温油浴中并启动氮气覆盖。将烧瓶加热至140℃，然后加入4.46g(44.6mmol)琥珀酸酐。将温度上升至200℃并保持22.5小时。将反应烧瓶从油浴中取出，冷却至室温。一旦溶液结晶，将其去玻璃化并把所有的玻璃状片断除去。聚合物是琥珀色固体。
DSC测量发现熔点为48.41℃，比热为73.98J/g。GPC测量确定数均分子量为2,546，重均分子量为43,002道尔顿。实施例13形成利司培酮双羟萘酸盐填充的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒如实施例12制备聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。将10g该聚合物放在50ml烧杯中并加热至110℃以熔化聚合物。使用磁力搅拌器将5.34g粉末状药物利司培酮双羟萘酸盐分散并悬浮于熔融的聚合物中，形成含40％药物的聚合物混合物。采用梯度加热将药物暴露在高温熔融的聚合物中的时间限为几秒钟。
在转盘装置上将药物/聚合物混合物转化成药物/聚合物微粒。先将药物/聚合物平衡至110℃，然后以3.5g/秒的控制速度给到以8000RPM的转速运行的4”转盘的中心。采用感应加热机制将盘表面加热至130℃以确保药物/聚合物是以液态处于盘表面上。盘的旋转导致在盘表面上形成药物/聚合物混合物的薄液膜。液膜被从盘表面向外抛出，在与转盘装置容器内的氮气接触时小滴固化形成药物/聚合物微粒。操作过程在氮气氛下进行，以防止聚合物在高温下降解。然后用旋风分离器收集固体微粒。用此方法制备的微粒的平均粒径为大约100μm。实施例14在体外利司培酮双羟萘酸盐从悬浮于液体聚合物中的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持续释放如实施例13所述制备填充利司培酮双羟萘酸盐的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒。如实施例14所述制备液体聚(油酰甘油酯琥珀酸酯)。将0.75g颗粒混入0.95g液体聚合物中，从而将微粒分散于液体中，形成微粒/液体悬浮液。
使用悬浮于生理条件的缓冲介质中的微粒和微粒/液体悬浮液进行体外释放研究。将大约20mg微粒或45mg微粒/液体悬浮液倒入含30ml磷酸盐缓冲盐溶液的50ml试管中。将试管放在恒温水浴中并且在试验期间保持在37℃。为了确定每个时点药物从微粒中释放的量，取出5ml缓冲液并用0.2μm滤纸过滤。释放的药量根据利司培酮标准在HP1100仪器上通过HPLC测量。
图1中表示了，在体外相对于从单独的微粒中的释放，从微粒/液体悬浮液中的释放曲线。该图显示7天内从单独的微粒中释放的药物比从微粒/液体聚合物中释放的多。实施例15利司培酮双羟萘酸盐在体内从悬浮于相对于含水载体中的持续聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中的释放在猎兔犬上进行单剂量肌内药物代谢动力学研究，其中使用含利司培酮双羟萘酸盐的聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒。根据现行动物福利法的要求对待和供养试验动物。通过坚持动物福利条例(9CFR)和遵守照顾和使用实验动物指南中颁布的现行标准来实现对上述公法的遵守。
如实施例13所述制备含32％药物的聚合物微粒。如实施例3所述制备液体聚(油酰甘油酯琥珀酸酯)。如实施例14所述将一些微粒分散于液体中形成微粒/液体悬浮液。
在第一项研究中，将5mg/kg剂量微粒通过使用含水媒介物(透明质酸)注射给药。在第二项研究中，将5mg/kg剂量的微粒/液体悬浮液经由注射给药。通过HPLC确定平均血浆浓度值与时间的函数关系。
图2表示了，平均血浆浓度值与时间的函数关系。在10ng/ml时达到治疗水平。该图显示含水载体中的含32％药物的颗粒有一个小的爆发性释放，接着21天治疗水平的持续释放。另一方面，微粒/液体悬浮液显示抑制了药物爆发性释放，接着大约28天持续释放。实施例16聚(单硬脂酰甘油-共甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物作为骨代用材料在雄性新西兰白兔上进行骨代用研究，使用聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)液体。根据现行动物福利法的要求对待和供养试验动物。通过坚持动物福利条例(9CFR)和遵守照顾和使用实验动物指南中颁布的现行标准来实现对上述公法的遵守。
如实施例7所述制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)。使聚合物在用折边铝封条和隔板密封的玻璃细颈瓶中加热消毒。将玻璃瓶放在烘箱中加热至160℃保持2小时。然后在将玻璃瓶放入无菌层流通风橱之前，用70/30混合的异丙醇和去离子水清洗玻璃瓶的外面。然后在无菌通风橱中将聚合物装到3ml无菌注射器中，并注射到四只兔子的桡骨缺损处(2-2.5cm)直至缺损被填满。在第8周进行外植。
在四个缺损中的两个，观察到骨再生或骨架桥连接。X射线照相数据显示在这两个病例中缺陷逐渐愈合。在导致骨架桥连接的病例中，看来在4周内完全能达到此结果。到第8周时，通过组织学证实骨再皮质化。实施例17聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物混合去矿化骨基质(DBM)作为骨代用材料在雄性新西兰白兔上进行骨代用研究，使用聚(单硬脂酰甘油-共甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物与去矿化骨基质(DBM)的混合物。根据现行动物福利法的要求对待和供养试验动物。通过坚持动物福利条例(9CFR)和遵守照顾和使用实验动物指南中颁布的现行标准来实现对上述公法的遵守。
如实施例7所述制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单亚油酸酯-琥珀酸酯)。聚合物在用折边铝封条和隔板密封的玻璃细颈瓶中加热消毒。将玻璃瓶放在烘箱中加热至160℃保持2小时。然后在将玻璃瓶放入无菌层流通风橱之前，用70/30混合的异丙醇和去离子水清洗玻璃瓶的外面。在无菌通风橱中再装入2个VTS Inc.(华盛顿肯特市)制造的1ml的兔DBM包。在无菌培替氏培养皿中用不锈钢调刀将液体聚合物和DBM混合到一起，其中DBM与聚合物载体的比例是2∶1，形成67重量％DBM的糊状制剂。然后将此制剂装入带有切口末端的无菌注射器中。装填体积是0.5ml，在将注射器从无菌通风橱中取出之前，将每个注射器包在预先高温灭菌的无菌袋中。
依下列步骤进行将上述样本植入5只兔子的桡骨缺损的外科操作。在右前腿三分之一处中部做一个纵向皮肤切口。然后将骨膜从肌肉上分离出来并在桡骨上做一个17mm的骨膜缺损。用装备了摆锯附件的气动小型发动机切割桡骨部分。缺损位于桡腕关节最近处大约2.0-2.5cm。由于尺骨对前肢的支撑，因此不需额外的装配或硬件以稳定该肢。用上述制备的注射器将聚合物注入桡骨缺损直至缺损，被填满(～0.3ml)，进行样本的植入。完成操作后立即用多层可再吸收缝合线将所有的切口封闭。
每隔2周采X射线照相数据以监测移植物位点。8周时进行外植，在全部的5个病例中，均出现骨架桥连接。5个病例中的3个中的缺损位点下陷，通常这些位点反映出弥散结构，并且无组织化的结构。早在2周时，缺损位点是模糊的，强调了DBM的骨诱导性。实施例1825∶75聚(单硬脂酰甘油-共-甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物混合去矿化骨基质(DBM)作为骨代用材料在雄性新西兰白兔上进行骨代用研究，其中使用聚(单硬脂酰甘油-共甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物和去矿化骨基质(DBM)的25∶75混合物。
如实施例8所述制备聚(单硬脂酰甘油-共甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物和去矿化骨基质(DBM)的25∶75混合物。将聚合物热消毒，与DBM混合，并按照实施例17所述步骤植入5只兔的桡骨缺损处。
每隔2周采集X射线照相数据以监测移植物位点。8周时进行外植，在全部的5个病例中，均出现骨架桥连接。如实施例17一样，一些缺损位点下陷，但通常X射线照相数据显示新形成的骨上有较有组织的多孔结构。在2周时，缺损位点是模糊的，强调了DBM的骨诱导性。实施例19聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物混合去矿化骨基质(DBM)作为骨代用材料在雄性新西兰白兔上进行骨代用研究，使用聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物和去矿化骨基质(DBM)的混合物。
如实施例3所述制备聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体。将聚合物热消毒，与DBM混合，并按照实施例17所述步骤植入5只兔的桡骨缺损处。
每隔2周采集X射线照相数据以监测移植物位点。8周时进行外植，在全部的5个病例中，均出现骨架桥连接。与实施例2和3相比，观察到愈合提前。其中的3个缺损位点不仅显示出完全的架桥连接，而且有明显的再皮质化。在一个病例中，有证据显示骨髓腔的恢复。在2周时，缺损位点是模糊的，强调了DBM的骨诱导性。可见的模糊的程度比其他实施例17和18显著。
实施例20油酰氯封端的聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物除了在500ml单颈圆底烧瓶中使用253.12g(0.71mol)甘油单油酸酯和70.05g(0.7mol)琥珀酸酐以外，按照实施例3所述步骤制备聚合物。GPC测量确定数均分子量为2,280，重均分子量为4,040道尔顿。
封端工艺如下进行在300ml三颈圆底烧瓶中将25.2g上述聚合物溶解于75ml二氯甲烷中，向其中添加3.35g三乙基胺作为除酸剂。该烧瓶配备了一个聚四氟乙烯叶片的玻璃搅拌器，一个温度计和一个有氮气入口针和出口针的隔板。将烧瓶放在冰/NaCl浆浴中，将反应混合物冷却至0℃。通过隔板向反应混合物上施加氮气氛。
在手套式操作箱中，称重9.74g油酰氯，放在气密注射器中，并用橡皮塞塞住针头。通过隔板逐滴向冷却的反应混合物中添加油酰氯，以保持反应温度在2-7℃，所述温度是温度计读数。完成添加油酰氯后，继续搅拌反应混合物2小时。在搅拌的同时，除去浆浴，并令反应混合物升至室温，此时向溶液中添加2ml乙醇并搅拌1小时，使过量的油酰氯反应。停止搅拌，停止反应并将反应混合物放在冰箱中过夜。
真空过滤除去三乙基胺盐酸盐，用25ml冷的二氯甲烷将过滤饼洗两次。将含二氯甲烷溶液的产物转移到500ml分液漏斗并用等体积的1.0M盐酸洗两次，接着用等体积的盐水溶液冲洗两次。然后将有机层过硫酸镁干燥。
用硅藻土真空过滤除去硫酸镁。最后在旋转蒸发器中蒸发除去二氯甲烷，留下封端的聚合物，将其放在室温的真空烘箱中干燥直至其重量恒定。
H1NMR显示下列峰δ0.84三重峰，1.29双峰，1.63多峰，2.01多峰，2.30多峰，2.45三峰，2.63多峰，4.23多峰和5.34多峰。封端反应后，起始聚合物上的末端羟基所属的δ3.5-3.8峰在基线上方是不可分辨的，这表示末端羟基被转化成酯。
按照实施例17所述步骤，将聚合物在160℃加热消毒2小时，并与DBM混合以便制备骨代用材料。
实施例21乙酰氯封端的聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物按照实施例20所述方法制备聚(甘油单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物。
用2.6g乙酰氯的封端工艺除了使用含25.04g聚合物的二氯甲烷并向其中添加3.35g三乙基胺作为除酸剂外，采用与实施例20所述相同的步骤进行。将封端聚合物产物放在80℃真空烘箱中干燥直至其重量恒定。
H1NMR显示下列峰δ0.85三重峰，1.30双峰，1.61多峰，2.02多峰，2.32多峰，2.62多峰，4.23多峰和5.33多峰。封端反应后，起始聚合物上的末端羟基所属的δ3.5-3.8峰在基线上方是不可分辨的，这表示末端羟基被转化成酯。
实施例22封端的聚(单油酸酯-琥珀酸酯)液体聚合物混合去矿化骨基质(DBM)作为骨代用材料在雄性新西兰白兔上进行骨代用研究，使用如实施例21所述的封端的液体聚合物和去矿化骨基质(DBM)的混合物。
将聚合物在160℃热消毒2小时，与DBM混合，并如实施例17所述将无菌样本植入5只兔的桡骨缺损处。


本发明涉及含有合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物的医疗装置和药物组合物，所述液体聚合物是多元酸或其衍生物、多元醇和脂肪酸的反应产物，根据差示扫描量热法测定所述液体聚合物的熔点低于约40℃。