专利名称：一种治疗皮肤病的外用中药组合物的制作方法 带状疱疹中医称为缠腰火丹，其发病率在近年来呈现不断增高的趋势，发病率在1.4‰～4.8‰之间，据报道，一般非肿瘤住院病人中，带状疱疹的发病率为0.22％，而恶性淋巴瘤的住院病人中，其发病率为9％，白血病为2％，其它恶性肿瘤为0.46％，大剂量接受放疗和化疗的骨髓移植受者带状疱疹的发病率高达50％以上，约1/3发生播散，使用细胞毒剂及接受大剂量的皮质类固醇激素治疗的患者，皆有增加V-Z感染的危险性。现代社会竞争日趋激烈，人们的生活节奏紧张，心理压力越来越大，呈亚健康状态人群越来越多，由于免疫功能低下而导致患带状疱疹人群也呈上升趋势。此外，带状疱疹亦可因外伤、过劳、各种感染及应用砷、锑重金属药物等而诱发。而60岁以上老年患者的带状疱疹后神经痛发生率高达50％以上。随着人口老龄化的发展，带状疱疹发病率已有升高的趋势，而目前有50％的患者尚未得到合理、有效的治疗。我军正在加强对台军事斗争准备，强化了各部队在东南沿海地区的军事训练。参训官兵在高温、潮湿、多汗、长时间日光曝晒的条件下，坚持高强度训练，精神高度紧张，容易导致各种皮肤病，造成皮肤病流行，使部队战斗力下降，成为困扰部队的常见、多发病，如带状疱疹、湿疹等。因而急需一种高效、安全、经济、没有副作用、携带方便的制剂，控制疾病，保证战斗力。西医治疗该病多以抗病毒、消炎、止痛、局部对症治疗和防止继发感染为原则，常用方法有抗病毒剂、皮质激素、止痛剂、免疫调节剂等。以上诸药对带状疱疹均有一定的疗效，但都不可避免的有一些缺陷，如价格昂贵，口服药物的不良反应等。其它疗法如针刺、局部疗法和物理疗法都有一定的止疼、消炎效果，但在疗效上均不及前面所述的常用药。
本发明要解决的技术问题是提供一种有效治疗皮肤病的外用中药组合物。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种治疗皮肤病的外用中药组合物，由下列重量份数的大黄和升麻制成大黄5-20份，升麻20-40份。一种治疗皮肤病的外用中药组合物，由下列重量份数的大黄和升麻制成大黄10份，升麻30份。
我国传统中医理论认为带状疱疹是由于肝气郁结，脾经湿热内蕴，外溢皮肤而生。本发明中药组合物的主要功效为清热凉血，解毒止痛。主要用于肝胆火盛、脾经湿热内蕴引起的带状疱疹和单纯疱疹以及湿毒内结所致的湿疹、丹毒等各类皮肤病，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌引起的各类外部感染亦有一定成效。
大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.exBalf、或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎。主要产地甘肃、青海、四川等。功能主治泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤等。
升麻为毛茛科植物大三叶升麻Cimicifuga heracleifolia Kom.、兴安升麻Cimicifugadahurica(Turcz.)Maxim.或升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎。主要产地陕西、黑龙江、辽宁、河北、四川等省。功能主治发表透疹，清热解毒，升举阳气。用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑；脱肛，子宫脱垂。
本发明的创新性在于提供了作为活性组分的上述药物组合物，本领域普通技术人员运用制剂学的公知技术，可以制备各种常用的外用剂型。
一种治疗皮肤病的外用中药制剂，由上述的中药组合物和药剂学可接受的辅料组成。
所述的外用中药制剂选自散剂、酊剂、橡胶膏剂、软膏剂、搽剂、栓剂和气雾剂中的一种。
散剂系指一种或多种中药材混合制成的粉末状制剂，分为内服散剂和外用散剂。
巴布膏剂系指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于布上制成的外用制剂。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、聚乙烯醇、明胶、甘油等。
酊剂系指药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。酊剂可用溶解法、稀释法、浸渍法或渗漉法制备。
橡胶膏剂系指药材提取物、药物与橡胶等基质混匀后，涂布于布上的外用制剂。
软膏剂系指药物、药材细粉、药材提取物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质。其中用乳剂型基质的亦称乳膏剂。软膏剂常用的基质有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级脂肪醇等亲油性基质；聚乙二醇、淀粉甘油、甘油明胶、羧甲基纤维素钠等水溶性基质；皂类、脂肪醇硫酸酯类、高级脂肪醇及多元醇酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类等乳化剂形成的基质。必要时可加入保湿剂和透皮吸收促进剂。
搽剂系指药材提取物、药材细粉或挥发性药物，用乙醇、油或适宜的溶剂制成的澄清或混悬的外用液体制剂。搽剂常用的分散剂有水、乙醇、液状石蜡、植物油、甘油等。
栓剂系指药材提取物或药粉与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。栓剂常用基质为半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、氢化植物油、甘油明胶、聚乙二醇类或其他适宜基质。某些基质中可加入表面活性剂使药物易于释放和被机体吸收。
气雾剂系指药材提取物或药材细粉与适宜的抛射剂装在具有特制阀门系统的耐压严封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈细雾状或其他形态喷出的制剂。
不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态喷出的制剂称为喷雾剂。气雾剂和喷雾剂按内容物组成分为溶液型、乳剂型或混悬型。按给药途径分为呼吸道吸入、皮肤或黏膜给药等。
所述的药剂学可接受的辅料包括但不限于水、乙醇、十八醇、甘油、二甲硅油、明胶、凡士林、淀粉、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、山梨糖醇、司盘-60、聚乙烯醇、山梨醇脂肪酸酯、高级脂肪醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、单硬脂酸甘油脂、皂类、脂肪醇硫酸酯类、多元醇酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类、半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。
所述的药物组合物用于制备治疗带状疱疹的药物的应用。
所述的药物组合物用于制备治疗细菌感染所致的皮肤疾病的应用，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌和B族链球菌感染所致疾病。
本发明处方配伍严谨，功专效著，原料药来源广泛，成本低廉。同时制成透皮吸收的外用复方制剂，直接作用于病变部位，使药物起效迅速。经过临床初步的药效验证，疗效确切，起效快、症状消失快，使用安全。
下面结合
对本发明作进一步说明，凡依照本发明公开内容所作的本领域任何等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1.制备软膏剂大黄44g 升麻132g十八醇80g单硬脂酸甘油酯20g司盘-60 2g液状石蜡100g 对羟基苯甲酸丙酯0.12g三乙醇胺10g甘油150g 羟苯乙酯0.24g十二烷基硫酸钠1.5g二甲硅油5g以上两味药材，加80％乙醇8倍量，回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15-1.20(60℃)清膏，加入十八醇、单硬脂酸甘油酯、司盘-60、液状石蜡、二甲硅油，加热(85℃)使溶解，搅拌均匀备用。另取三乙醇胺、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸丙酯加热(85℃)使熔融，与上述清膏混合，加水制成1000g，搅拌均匀，即得。
实施例2.制备搽剂大黄15g、升麻60g，两味药材粉碎成粗粉，加入70％乙醇500ml密闭，浸渍20天，每2天振摇1次。滤过，自滤器上加入70％乙醇至500ml，即得。
实施例3.制备酊剂大黄20g，升麻40g，粉碎成粗粉，混匀，照浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(2005年版中华人民共和国药典一部附录IO)，用80％乙醇作溶剂，浸渍48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液，以80％乙醇调整至400ml，滤过，即得。
实施例4.体外抗病毒试验一.材料1.药物升黄克痛软膏按照实施例1制备的软膏剂；酞丁安软膏北京协和药厂生产。
病毒唑湖北省医药工业研究所生产。
2.生物材料Hep-2细胞人喉癌传代细胞HEP-2株，购自中国药品生物制品检定所。
病毒液单纯疱疹病毒I、II型(HSV-I、II)，购自中国预防医学科学院病毒学研究所，由北京市药物分析研究所实验室传代后使用。
二.方法
通过预备试验进行病毒毒力测定和药物毒性测定，试验结果经Reed-Muench法计算，得出升黄克痛软膏对Hep-2细胞的50％毒性浓度为TC50＝4.46mg膏/ml，TC0＝3.12mg膏/ml。对照组酞丁安软膏的TC50＝2.24mg膏/ml，TC0＝1.56mg膏/ml。进行正式实验96孔已长成单层的Hep-2细胞板，加入病毒液，吸附1小时，倾去病毒液，用试药稀释5个浓度，每浓度加3孔，设细胞对照和病毒对照。37℃、5％CO2中培养3天，观察CPE。以Reed-Muench法计算50％有效浓度(EC50)及治疗指数TI＝TC50/EC50。
三.结果见表1。
表1 升黄克痛软膏对单纯疱疹病毒I和II型的影响

注“+”有抑制作用。
结论升黄克痛软膏，对单纯疱疹病毒I型和II型致细胞病变有明显抑制作用。
实施例5.本发明对疱疹病毒(HIV-I)感染豚鼠皮肤的影响一.材料1.药物升黄克痛软膏按照实施例1制备的软膏剂；酞丁安软膏北京协和药厂生产。
2.生物材料豚鼠，北京市海淀区学院路通利实验动物养殖场提供，动物合格证号第069总024号。50只，随机分为5组。
病毒液单纯疱疹病毒I、II型(HSV-I、II)，购自中国预防医学科学院病毒学研究所，由北京市药物分析研究所实验室传代后使用。
二.方法将豚鼠背部去毛，划分出前后2个感染区，用9号针头深剌入皮肤深层，呈梅花样均匀剌7针，除正常对照组外，HIV-I病毒滴加于针剌区内，于感染后第5天，每鼠分别取试药滴于各感染区内，以无菌玻棒涂开，每日1次进行治疗，连续5天。感染对照给予无菌蒸馏水。
三.结果见表2。
表2 升黄克痛软膏对疱疹病毒感染豚鼠的抑制作用(n＝10)

注与模型组比较*P＜0.05；**P＜0.01结论升黄克痛软膏所试用量对疱疹病毒(HSV-I)感染的豚鼠皮肤有较强的保护作用，明显抑制疱疹病毒(HSV-I)感染。
实施例6.本发明对小鼠阴道感染HSV-II病毒的影响一.材料1.药物升黄克痛软膏按照实施例1制备的软膏剂；酞丁安软膏北京协和药厂生产。
2.生物材料ICR小鼠，体重18±1g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，55只，随机分为5组。
病毒液单纯疱疹病毒I、II型(HSV-I、II)，购自中国预防医学科学院病毒学研究所，由北京市药物分析研究所实验室传代后使用。
二.方法用HSV-II原液注入小鼠阴道致感染。于感染后第5日起，用吸液器分别吸取各剂量试药注入小鼠阴道内，1次/日，连续5日。逐日记录每组各级病变小鼠只数，进行统计处理。
三.结果见表3。
表3 升黄克痛软膏对小鼠阴道感染疱疹病毒的抑制作用(n＝11)

注与模型组比较*P＜0.05；**P＜0.01结论升黄克痛软膏可明显减轻因感染疱疹病毒(HSV-II)引起的外阴肿胀，显示有较强的抗病毒作用。
实施例7.镇痛试验一.材料1.药物升黄克痛软膏按照实施例1制备的软膏剂；扶他林软膏北京诺华制药有限公司。
2.生物材料取健康ICR小鼠50只，雌雄各半，体重20-22g，按体重随机分成5组。
二.方法1.对前足皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应的影响取健康ICR小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，分别为升黄克痛软膏大、中、小剂量组、扶他林阳性对照组、空白对照组。末次给药20分钟后，小鼠右前足跖皮下注射2％的福尔马林溶液15μl/只，致炎后30分钟，将小鼠置入1000ml烧杯中，观察小鼠的足部反应。以疼痛反应分级积分分别进行统计。
2.对醋酸引起小鼠扭体的影响取健康ICR小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，分别为升黄克痛软膏大、中、小剂量组、扶他林阳性对照组、空白对照组。连续腹部给药4天，末次给药20分钟后，小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，观察记录腹腔注射醋酸溶液后发生扭体反应的潜伏期及15分钟内扭体次数。
三.结果1.对前足皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应的影响结果见表4。
表4 升黄克痛软膏对前足皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应的影响

与空白对照组比较*p＜0.05小鼠涂抹升黄克痛软膏能够减轻福尔马林致小鼠疼痛反应，有一定的镇痛作用。与空白组比较差异有显著性意义(p＜0.05)。
2.对醋酸引起小鼠扭体的影响结果见表5。
表5 升黄克痛软膏对醋酸引起小鼠扭体的影响

与空白对照组比较*p＜0.05试验结果表明小鼠腹腔涂抹升黄克痛软膏能够减轻因醋酸引起的小鼠疼痛反应的扭体潜伏期；0.34g生药/kg剂量能够减少小鼠15分钟内扭体反应次数，与空白组比较差异有显著性意义(p＜0.05)。
实施例8.体外抑菌试验一.材料1.药物升黄克痛软膏按照实施例1制备的软膏剂；酞丁安软膏北京协和药厂生产。
2.生物材料金黄色葡萄球菌来源北京市积水潭医院和北京大学第一医院细菌室鉴定并提供。
大肠杆菌北京市积水潭医院和北京大学第一医院细菌室鉴定并提供。
绿脓杆菌北京市积水潭医院和北京大学第一医院细菌室鉴定并提供。
变形杆菌北京市积水潭医院和北京大学第一医院细菌室鉴定并提供。
B族链球菌北京市积水潭医院和北京大学第一医院细菌室鉴定并提供。
二.方法采用琼脂稀释法将试药升黄克痛软膏和酞丁安软膏原药膏分别以1/8比例加入已融化的营养琼脂中，并做系列倍比稀释，另将增菌16h的各菌种做适当稀释，滴加于平板上，同时设细菌对照，阳性药对照。将接种完的平皿置于37℃培养箱中，24h后观察结果，记录各菌生长情况。见表6。
表6升黄克痛软膏及酞丁安对各种菌的平均最低抑菌浓度(MIC±SD mg膏/ml)

注()内的数字为菌株数。
由此可见，本发明的中药组合物对单纯疱疹病毒I型和II型致细胞病变有明显抑制作用；对疱疹病毒感染的豚鼠皮肤有较强的保护作用，明显抑制疱疹病毒感染；可明显减轻因感染疱疹病毒引起的外阴肿胀；对所试的细菌，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、B族链球菌等均有不同程度的抑制作用。
实施例9.临床药理学研究一.药物和病例1.药物本中药组合物依实施例1方法制备。
无环鸟苷片北京康蒂尼有限公司生产。
2.病例选择带状疱疹患者103例，采用随机对照试验方法，分为两组，治疗组60例，对照组43例。治疗前两组患者在年龄、性别、病程、病变部位等方面的比较，均经统计学分析，具有可比性。
二.方法对照组患者口服无环鸟苷片，每日5次，每次2片，每片0.1g。
治疗组患者单纯用本中药组合物，每天早晚各1次，外用，根据病变范围大小适量涂抹(大约每7m2涂抹1g)。
疗效评定标准痊愈为皮损基本消退，症状及体征明显改善；显效为症状及体征改善；进步为症状及体征改善；无效为症状及体征轻度改善或加重。
三.结果疗溃疡性结肠炎疗效结果见表7。
表7 两组患者的疗效比较

与对照组比较，P＜0.05，治疗组疗效优于对照组，有显著差异性。
本中药组合物的主要功效为清热凉血，解毒止痛。主要用于肝胆火盛、脾经湿热内蕴引起的带状疱疹和单纯疱疹以及湿毒内结所致的湿疹、丹毒等各类皮肤病，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌引起的各类外部感染亦有一定成效。


本发明提供了一种治疗皮肤病的外用中药组合物，由下列重量份数的大黄和升麻制成大黄5－20份，升麻20－40份。本发明处方配伍严谨，功专效著，原料药来源广泛，成本低廉。同时制成透皮吸收的外用复方制剂，直接作用于病变部位，使药物起效迅速。经过临床初步的药效验证，疗效确切，起效快、症状消失快，使用安全。