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具有糖皮质激素活性的甾类[3,2-c]吡唑化合物的新衍生物制作方法

  • 专利名称
    具有糖皮质激素活性的甾类[3,2-c]吡唑化合物的新衍生物制作方法
  • 发明者
    B.加波斯, F.博卡姆普, H.布拉德, P.R.汉森
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年4月1日
  • 优先权日
    2009年4月3日
  • 申请人
    阿斯利康(瑞典)有限公司
  • 文档编号
    A61P11/06GK102459305SQ201080024580
  • 关键字
  • 权利要求
    1.选自以下的化合物甲氧基乙酸(1札21 ,3&5,3匕5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(1R, 2R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(lR,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,1,3-噁唑-4-羧酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(1R, 2R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3,3a, 3b,4,5,7,10,10a, 10b,11, 12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2_f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lRJR,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,UaQ-IOb-氟-l-{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3,3a, 3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11, 12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2_f]吲唑基酯,丙酸(11 ,3&5,北5,55,10&1 ,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_7-(6_ 氟批啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11,12, 12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,llS,UaS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,1,3-噁唑-4-羧酸(1R,3aS,3bS,5S,IOaR, IObS, 11S,12aS) {[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,1,3-噁唑-4-羧酸(1R,3aS, 3bS, 5S, IOaR, IObS, 11S, 12aS) {[(氰基甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a,12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,5S,10aR,10bS,llS,l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,( )-四氢呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基] 羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(2R)-四氢呋喃-2-羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(2R)-四氢呋喃-2-羧酸(1R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S, 12aS)-IOb-氟-7- (6-氟口比啶-3-基)-11-羟基-l-{ [(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,四氢呋喃-3-羧酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,l^iS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a,12a_ 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(R)/(S)四氢呋喃-3-羧酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(S)/(R)四氢呋喃-3-羧酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,四氢呋喃-3-羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(R) / (S)四氢呋喃-3-羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5, 7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(S) / (R)四氢呋喃-3-羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -IOb-氟 {[(氟甲基)硫基]羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5, 7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(2S)-四氢呋喃-2-羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -1- {[(氰基甲基)硫基] 羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,(S)/(R)四氢呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(4- M 苯基)-11-羟基-1-{[ (2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,10aS,10bR,llS,12aS)-l-{[氰基甲基氧基]羰基}-IOb-氟-7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a, 12a- 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,10aS,10bR,llS,12aS)-l-{[氰基甲基氧基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-10a,12a_ 二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2_f]吲唑基酯,呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a, 3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,、10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,llS,l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_7-(6_氟批啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,、10,10a, 10b, 11,12, 12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,llS,l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,、、4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,5S,10aR,10bS,llS,l^iS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7_(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-5,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,、4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(lR,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,12aS)-10b-氟-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基} -7-(4-氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2, 3,3a, 3b,、、4,、、5,7,10,10a, 10b,11, 12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2_f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基)硫基] 羰基}-7-(4_ 氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[l,2_f]吲唑基酯,、1,3-噁唑-4-羧酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基) 硫基]羰基} -7- (4-氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,、1,3-噁唑-4-羧酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基) 硫基]羰基} -7- (4-氟苯基)-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,和甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-IOb-氟-1-{[(氰基甲基)硫基] 羰基} -7- (6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a_ 三甲基-1,2,、3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯, 或其可药用盐2.药物组合物,其包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用辅剂、稀释剂或载体3.权利要求1的化合物或其可药用盐,其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎4.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎的药物中的用途5.治疗阻塞性气道疾病或病症或降低患有阻塞性气道疾病或病症的危险的方法,其包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐6.权利要求5的方法,其中所述疾病或病症为哮喘或慢性阻塞性肺病7.药物组合,其包含权利要求1的化合物或其可药用盐和独立选自以下的一种或多种药物眷选择性β2肾上腺素能受体激动剂; 眷磷酸二酯酶抑制剂;眷蛋白酶抑制剂; 眷抗胆碱能药; 趋化因子受体功能调节剂;和眷激酶功能抑制剂;以及任选的一种或多种可药用赋形剂8.试剂盒,其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂,所述第一活性成分为权利要求1的化合物或其可药用盐,所述第二活性成分为眷选择性β2肾上腺素能受体激动剂; 眷磷酸二酯酶抑制剂; 眷蛋白酶抑制剂; 眷抗胆碱能药; 趋化因子受体功能调节剂;或眷激酶功能抑制剂;以及将所述制剂同时、顺序或分开给予有此需要的患者的说明书
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专利名称:具有糖皮质激素活性的甾类[3,2-c]吡唑化合物的新衍生物的制作方法具有糖皮质激素活性的留类[3,2-C]吡唑化合物的新衍生物本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物、含它们的药物组合物和它们的治疗用途,特别是用于治疗炎性和变应性病症。具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病,如炎性关节炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病),其它类风湿病如全身性红斑狼疮,硬皮病,包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎,炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎,肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病,以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。 最后,GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作用。配体结合促进受体二聚体形成,DNA结合,及转录激活。GC作用的该机制可很好地在体外确定,并且对下列事件而言是关键的下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节,葡萄糖异生, 及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-lOnitogen-activated protein kinase phosphatase-l,MKP-l)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体结合的受体还能通过干扰转录因子如AP-I和NFkB (它们均关键性地牵涉到炎性反应)的活性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-ind印endent manner)的方式来抑制基因转录。配体结合之后,GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结合。然后,活化的GR募集辅助因子,包括糖皮质激素受体相互作用蛋白I(GRIP-I)和甾类受体辅激活因子1(SRC1)。这些辅助蛋白结合到受体上,并使GR与一般性转录机 (transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。糖皮质激素对转录的影响,既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子的同源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导,还受GR干扰的包括AP-I和NFkB在内的其它转录因子的功能的介导,后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶基因结合,进而阻抑正常情况下受AP-I或NFkB正调节的基因(称作“转录阻抑”)来实现的。这两种受体活动方式是可以分离的,并且在缺少转录激活的情况下可以保持对NFkB活性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣的是,抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0. 04nM)低于活化靶基因的EC5tl (5nM),而治疗炎性疾病患者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是,在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化AP 1或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的,因为很多炎症前细胞因子信号借助于NFkB的活化产生,并且认为GCs的主要抗炎作用是通过对抗NFkB的作用介导的。已公布的日本专利申请60067495描述了某些作为抗炎药的孕烯并吡唑 (pregnenopyrazoles)0我们的共同未决的国际专利申请PCT/GB2008/050890涉及式(I)化合物或其可药用ik,本发明披露式(I)的化合物以及含它们的药物组合物和它们的治疗用途。
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