专利名称：含有芬太尼的外用粘合剂制剂的制作方法芬太尼和柠檬酸芬太尼是合成的麻醉性止痛药，已在动物试验中证明它的止痛活性效力是吗啡的约200倍。目前，用于经皮吸收类型的含有芬太尼的储存器型长效制剂市售可得，用于减轻癌症造成的疼痛，所述制剂可实际在有效水平保持芬太尼血浓度M至72 小时。然而，用于经皮吸收的这些储存器型长效制剂的缺点是，在施用后药物吸收相当慢，并且只在初始施用后12至M小时后血浓度达到有效水平，因此，它们不能产生即刻止痛作用，原因是由于它们为储存器型制剂，它们具有流体渗漏问题，并且它们由于含有乙醇而对施用损伤刺激性很强。到目前为止，已尝试制造用于经皮吸收的基质型贴剂，作为解决以上问题的手段。 例如，使用丙烯酸类粘合剂的经皮吸收的制剂已商业化。然而，丙烯酸类粘合剂一般药物释放差，引起以下问题，即只有通过增加主要药物的含量才可达到所需的药物释放水平(专利文献1)。主要药物含量增加导致其它问题，例如在储存期间主要药物结晶的问题和施用后在制剂中的残余芬太尼问题。另一方面，虽然在专利文献2和3中也已公开其中用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以后缩写为“SIS”)作为主要基质(基于SIS的制剂)的含有芬太尼的贴剂， 但尚未开发可长期储存而不导致结晶并且显示在施用时稳定的皮肤粘附性和足够的主要药物释放的任何贴剂。[专利文件1]日本专利公布(Tokuhyo)A 2004-524336[专利文件 2] WO 2003/070228[专利文件3]日本专利公布A 2008-273865发明公开内容待本发明解决的问题因此，本发明的一个目的是提供含有芬太尼的外用贴剂，所述贴剂的芬太尼通过皮肤渗透优良，长期储存而没有活性成分结晶，并且满足粘合剂需要。问题解决方法为了尝试解决上述问题，本发明进行了深入的研究，结果发现，通过在外用贴剂中用松香树脂和萜烯树脂一起作为增粘剂树脂，可解决上述问题，所述外用贴剂通过将芬太尼加入到粘合剂基质制备，所述粘合剂基质由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物组成的软化剂、增粘剂树脂和由液体石蜡和聚丁烯组成的软化剂组成。S卩，本发明涉及一种通过在载体上层叠粘合剂层制备的贴剂，所述外用贴剂通过将芬太尼(1至15%重量/粘合剂层总量)加入到粘合剂层制备，所述粘合剂层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(5至50%重量/粘合剂层总量)、由松香和萜烯树脂组成的增粘剂树脂(30至60%重量/粘合剂层总量)和由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂(5 至40%重量/粘合剂层总量)，本发明还涉及含有芬太尼的外用贴剂，其特征在于含有松香树脂(20至40%重量/粘合剂层总量)和萜烯树脂(10至30%重量/粘合剂层总量)作为增粘剂树脂。在所述松香树脂尤其为氢化松香甘油酯时，可得到其中芬太尼进入制剂的溶解度、它的释放能力和制剂的皮肤粘附性尤其优良的外用贴剂。通过从0.5 1至3 1的范围选择液体石蜡和聚乙烯作为软化剂的组合比，也可得到对皮肤刺激较低且活性剂溶解度良好平衡的外用贴剂。发明效果本发明发挥提供一种贴剂的效果，所述贴剂的芬太尼通过皮肤渗透优良，长期储存而没有活性成分结晶，并通过选择上述成分满足粘合剂需要。附图简述[图1]此图显示在试验实施例1中体外对无毛鼠的皮肤渗透试验的结果。[图2]此图显示在试验实施例4中对兔进行的血浆浓度测定的结果。发明实施最佳方式在本发明的外用贴剂中使用的SIS的量为5至50%重量/粘合剂层总量，优选10至30%重量/粘合剂层总量。增粘剂树脂通过加到SIS中给予对皮肤的粘附性，并且其量为30至60%重量/粘合剂层总量，更优选40至55%重量/粘合剂层总量。在增粘剂树脂的量小于30%重量时， 作为外用贴剂的粘合剂性质变差。在量超过60%重量时，粘合剂粘性变得太强，在剥离贴剂时，发生不适的身体刺激。另外，在本发明的外用贴剂中使用的增粘剂树脂为松香树脂和萜烯树脂的混合物。松香树脂包括松香酯、氢化松香、甘油松香酯、氢化松香甘油酯、松香酸、聚合的松香等， 其中氢化松香甘油酯特别优选。松香树脂的量为20至40%重量/粘合剂层总量，更优选25 至35%重量/粘合剂层总量。在松香树脂的量为20%重量或更小时，药物的溶解度降低， 并且药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。在松香树脂的量为40%重量或更高时， 药物的皮肤渗透性减小。萜烯树脂的量为10至30%重量/粘合剂层总量，更优选10至25%重量/粘合剂层总量。在萜烯树脂的量为10%重量或更小时，药物的皮肤渗透性降低，在量为30%重量或更大时，药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。在本发明中松香树脂和萜烯树脂之比优选在4 1至1 1的范围内，更优选 3 1.5至3 1。在松香树脂之比超过4 1时，药物的皮肤渗透性降低，相反，在小于 1 1时，药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。软化剂用于改善对皮肤的适应性，进一步调节粘性，并减小身体皮肤刺激。考虑芬太尼的溶解性和对制剂物理特征的作用而选择软化剂，液体石蜡和聚丁烯尤其优选。它的量优选为5至40%重量，更优选10至30%重量。当软化剂的量小于5%重量时，粘合剂变成固体。因此，粘附性本身快速提高，引起皮肤刺激，并使对皮肤的适应性差。相反，制剂容易剥离。另一方面，它的量超过40%重量时，由于松香树脂的量相对减小，发生药物结晶，或者粘合力由于粘合剂凝结力减小而减小，并且不利地使粘合剂沉积物留在施用部位。至于芬太尼在液体石蜡和聚丁烯中的溶解度，在聚丁烯中的溶解度高于在液体石蜡中的溶解度，也可通过其加入水平调节主要药物在制剂中的溶解度。液体石蜡和聚丁烯之比优选为 0.5 1至3 1，更优选1 1至2 1。在液体石蜡的比例高于3 1时，芬太尼在制剂中的溶解度降低，诸如主要药物结晶的不利影响产生，另外，制剂对皮肤的粘附性降低。在液体石蜡的比例低于0.5 1时，粘性变得过强，皮肤刺激变强。为了促进芬太尼的经皮吸收，可将吸收增强剂等加入到本发明的外用贴剂的粘合剂层中。吸收增强剂包括高级脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯或己二酸二异丙酯；高级脂肪酸，如异硬脂酸、油酸或肉豆蔻酸；表面活性剂，如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或单月桂酸聚乙二醇等。为了调节主要药物的稳定性，可将抗氧化剂加入到本发明的外用贴剂的粘合剂层中。抗氧化剂包括二丁基羟基甲苯(BHT)或抗坏血酸，优选BHT。BHT的量为0. 1至5%重量，优选0.5至2%重量。在本发明的外用贴剂的粘合剂层中，如果调节基质的粘附性必要，则适合选择通常用于制备贴剂的成分。例如，如果必要，适合使用适量的吸水聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，无机填料如二氧化钛或二氧化硅物类(specy)寸。芬太尼优选以0. 1至15%重量的量加入到本发明的粘合剂层中，更优选1至12%重量，更优选3至10%重量。本发明的粘合剂层的厚度不受特别限制；然而，在层太薄时，粘合力减小，在它太厚时，在制剂中剩余未利用的药物的量增加，成本增加，并且制剂在对着衣服摩擦时变得容易剥落，因此，所讨论的厚度期望为20至100 μ m。一般显示，贴剂中背衬(backing)的柔韧性和拉伸性影响对皮肤的适应性，并且极大帮助改善经皮药物吸收。因此，也在本发明的贴剂中使用具有高柔韧性和拉伸性的背衬，作为背衬，可提到低密度聚合物薄膜、非织造织物、织造织物等，除别的以外，从一般通用性和经济的观点来看，期望聚对苯二甲酸乙二酯薄膜。薄膜的厚度期望为0. 1至100 μ m。 在厚度超过IOOym时，贴剂可能由于聚对苯二甲酸乙二酯薄膜的硬度(stiffness)不再适应或顺着皮肤的不均勻和/或运动，结果是药物的经皮吸收减少。在本发明中使用的释放衬垫(liner)包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、纸等。如果必要，释放衬垫经硅酮处理，以使释放力最佳化。例如，可按下列方式制备本发明的贴剂。将基质(包括增粘剂)溶于有机溶剂，例如甲苯，然后搅拌，并与溶于适合有机溶剂的其它成分混合。将所得溶液涂敷于经硅酮处理的释放衬垫上，随后在90°C干燥10分钟，以形成20至100 μ m厚度的粘合剂层。使所得粘合剂层层叠于聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上，随后切成适合尺寸和形状，由此可得到本发明的经皮吸收制剂。实施例以下实施例更具体地说明本发明。然而，它们绝不限制本发明的范围。在实施例中，除非另外规定，“份”是指“重量份”。实施例1至11根据表1和2中所给配方，制备实施例各自的外用贴剂。[表 1]
本发明公开一种含有芬太尼的外用粘合剂制剂，其中粘合剂层层叠于支持体上。粘合剂层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、由松香树脂和萜烯树脂组成的增粘树脂和由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂。粘合剂层也含有芬太尼作为活性成分。所述含有芬太尼的外用粘合剂制剂具有优良的芬太尼皮肤渗透性和高制剂稳定性，在储存期间没有芬太尼结晶。