谷氨酸的异质二聚体制作方法

J·W·巴比奇, C·N·芮曼, K·P·马雷斯卡

2014年7月16日

2007年11月7日

2006年11月8日

分子制药洞察公司

A61K31/4402GK103922998SQ201410158114

二聚体 异质 谷氨酸

1.一种式(I)化合物 2.权利要求1的化合物或盐，其中所述卤素是放射性卤素、1-123、1-125、1-131、1-124、Br-75、Br-77 或 F-183.权利要求1的化合物或盐，其中 η是O或1，m 是 0、1、2、3 或 4，Q 是 NR’， Y是C(O)或CH2，且 R是C6-C12取代或未取代的芳基4.权利要求3的化合物或盐，其中R是被卤素取代的苯基部分5.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是 6.权利要求1的化合物或盐，其中η是O或1，m 是 0、1、2、3 或 4，Q 是 NR’，Y是 C(O)或 CH2,R 是-CH2 (CH2) hCHNR’ R’，并且R’独立地是被吡啶或羧基取代的C1-C2烷基7.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是 8.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是式(II)化合物 9.一种放射性核素螯合物，其包括权利要求1所述的化合物或盐10.权利要求9的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素11.权利要求9的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治疗性放射性核素12.权利要求10的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝-99m)Tc (CO)3螯合物或(铼-186/188) Re (CO)3螯合物13.权利要求12的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是 14.一种化合物或其药学上可接受的盐，其包括具有权利要求1的式(I)的谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分，其抑制PSMA的IC5tl小于20ηΜ，其中所述谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过α-ΝΗ2* β-NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或β-氨基酸异质二聚体15.一种化合物或其药学上可接受的盐，其包括偶联至放射性成像部分的权利要求14的化合物或盐，其中PSMA-结合部分和放射性成像部分是通过酰胺键、酯键、胺键或醚键偶联的16.权利要求15所述的化合物或盐，其用于一种使哺乳动物一种或多种器官或组织或两者都成像的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求15的化合物或盐和获得所述哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者的图像，其中所述谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过a -NH2或β -NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或β -氨基酸异质二聚体17.权利要求16的化合物或盐，其中所述一种或多种器官或组织或两者包括前列腺组织、肾组织、脑组织、维管组织或肿瘤组织18.—种试剂盒，其包括(i)包括偶联到金属螯合部分的权利要求14的化合物或盐的化合物，和Qi)放射性核素19.权利要求17的试剂盒，其中所述放射性核素选自锝-99m、铼-186、铼-188或其组合20.权利要求15的化合物或盐，其用于一种确定与哺乳动物一种或多种器官或组织或两者相关的病态的阶段的方法，该方法包括(i)给哺乳动物施用有效量的权利要求15的化合物或盐的化合物，ai)获得所述哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者的图像，(iii)从所述图像中确定存在于所述哺乳动物一种或多种器官或组织或两者中的PSMA的量，和(iv)利用所确定的量和对照量来确定病态的阶段，其中所述谷氨酸盐_尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过a -NH2或β -NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或β -氨基酸异质二聚体21.权利要求20的化合物或盐，其中所述病态选自癌症、前列腺癌、血管新生、心力衰竭、心肌症、肺病、肾功能不全、肾衰竭、炎症、动脉硬化症、易损动脉斑块或肿瘤22.权利要求15的化合物或盐，其用于一种监测哺乳动物对治疗与哺乳动物一种或多种器官或组织或两者有关的病态的反应的方法，该方法包括(i)给哺乳动物施用有效量的权利要求15的化合物或盐，(ii)获得所述哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者的图像，(iii)从所述图像中确定存在于所述哺乳动物一种或多种器官或组织或两者中的肽酶的量，和(iv)如果有反应，利用所确定的量和对照量来评估哺乳动物对于治疗的反应，其中谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过a -NH2或β -NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或氨基酸异质二聚体23.权利要求22的化合物或盐法，其中所述对照量获自一组正常受治疗者中发现的量24.权利要求22的化合物或盐，其中所述对照量获自所述哺乳动物的一种或多种器官中发现的基线量25.权利要求15的化合物或盐，其用于一种定量哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者中肽酶表达的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求15的化合物或盐，获得所述哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者的图像，从图像和一连串标准图像中定量所述哺乳动物的一种或多种器官或组织或两者中的肽酶表达量26.权利要求14的化合物或盐，其用于一种治疗患有糖尿病痛性神经病、神经元损伤或前列腺癌、精神分裂症、结肠癌、炎症、肌萎缩性侧索硬化或糖尿病性神经病变的患者的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求14的化合物或盐，其中所述谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过a -NH2或β -NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或氨基酸异质二聚体27.权利要求14的化合物或盐，其用于一种治疗需要止痛的患者的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求14的化合物或盐，其中所述谷氨酸盐-尿素-赖氨酸PSMA-结合部分是通过a -NH2或β -NH2基团偶合的谷氨酸盐-尿素-α或β -氨基酸异质二聚体28.一种式（Ia）化合物 29.权利要求28的化合物或盐，其中所述卤素是放射性卤素、1-123、1-125、1-131、1-124、Br-75、Br-77 或 F-1830.权利要求28的化合物或盐，其中 η是I, η’是O或1， m 是 0、1、2、3 或 4 Q 是 NR’， Y是C(O)或CH2，且 R是C6-C12取代或未取代的芳基31.权利要求30的化合物或盐，其中R是被卤素取代的苯基部分32.权利要求30的化合物或盐，其中 η是I, η’是O或Im 是 0、1、2、3 或 4Q 是 NR’，Y是C(O)或CH2，且R 是-CH2 (CH2) hCHNR’ R’，且R’独立地是被吡啶或羧基取代的C1-C2烷基33.权利要求32的化合物或盐，其中所述化合物是 34.权利要求28的化合物或盐，其中η是I,η’是O或1，m 是 0、1、2、3 或 4，Q 是 CH2,Y是 CH2,R 是- NR’ R’，且R’独立地是被吡啶或羧基取代C1-C2烷基35.权利要求34的化合物或盐，其中所述化合物是 36.权利要求28的化合物或盐，其中所述化合物是式(Iia)化合物 37.一种放射性核素螯合物，其包括权利要求28的化合物或盐38.权利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素39.权利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治疗性放射性核素40.权利要求37的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝_99m)Tc (CO)3螯合物或(铼-186/188) Re (CO)3螯合物41.一种放射性核素螯合物，其包括权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是式(Iib)的化合物42.权利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是成像的放射性核素43.权利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是治疗性放射性核素44.权利要求41的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是(锝_99m)Tc (CO) 3螯合物或(铼-186/188) Re (CO)3螯合物45.一种式III化合物 46.一种放射性核素螯合物，其包括权利要求45的化合物或盐47.权利要求45的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构 48.权利要求47的化合物或盐，其中η是9，并且所述化合物是(19S，23S)_2_(4_碘苄基)-1-(4-碘苯基)-13，21- 二氧代-2，14，20，22-四氮杂二十五烷-19，23，25-三羧酸49.权利要求45的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构 50.—种放射性核素螯合物，其包括具有下列结构的权利要求49的化合物或其盐 51.权利要求50的放射性核素螯合物，其具有下列结构[Re (CO) 3 {(17R, 21S) -11, 19- 二氧代 _1_ (批淀 ~2~ 基)~2~ (批淀 ~2~ 基甲基)-5, 8- _.氧杂-2，12，18，20-四氮杂二十三烷-17，21，23-三羧酸} ] [Br]； [Re (CO) 3 {(23R, 27S) -17, 25- ^ 氧代 _1_(吡啶 _2_ 基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14-四氧杂_2，18，24，26-四氮杂二十九烷-23，27，29-三羧酸}] [Br];和[Re (C0)S{(35R, 39S) -29, 37- 二氧代-1-(吡啶 _2_ 基)_2_(吡啶-2-基甲基)-5，8，11，14，17，20，23，26-八氧杂-2，30，36，38-四氮杂四 4^一烷-35，39，41-三羧酸} ] [Br]或其药学上可接受的盐52.权利要求45的化合物或盐，其具有下列结构 53.—种放射性核素螯合物，其包括具有下列结构的权利要求52的化合物的盐形式 54.权利要求37或50的放射性核素螯合物，其中所述放射性核素是放射性铜55.—种放射性核素螯合物 ，其包括选自下列结构的权利要求28的化合物或盐

本发明公开了式(Ia)化合物其中R是C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基C1-C6取代或未取代的烷基或-NR’R’，Q是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p，Y是C(O)、O、NR’、S、S(O)2、C(O)2(CH2)p，Z是H或C1-C4烷基，R’是H、C(O)、S(O)2、C(O)2、C6-C12取代或未取代的芳基，C6-C12取代或未取代的杂芳基或C1-C6取代或未取代的烷基，当被取代时，芳基、杂芳基和烷基被卤素、C6-C12杂芳基、-NR’R’或COOZ取代，该化合物具有诊断和治疗的性质，例如前列腺癌和与N-乙酰基化α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制相关的其它疾病的治疗和处理。放射性标记物可以通过多种辅基掺入该化合物结构中，所述辅基通过碳原子键或杂原子键附到X氨基酸侧链上。

谷氨酸的异质二聚体