含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途制作方法
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专利名称:含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途的制作方法上世纪七十年代中国研究人员从黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取出青蒿素,并在实验室和临床证实它具有强大的抗疟作用,之后又对青蒿素衍生物进行了深入研究。从1986年起青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素和它们的复方制剂,陆续在中国批准成为抗疟新药(张剑方,“迟到的报告”羊城晚报出版社,2006 ;李英等Front Chem China 2010,5 :357-422)。目前这类抗疟药已在全世界广泛使用。在青蒿素类的抗疟作用证实之后,其它生物活性如抗其他寄生虫、抗癌和免疫抑制等的研究也随之开展。青蒿琥酯、蒿甲醚在中国已被批准成为血吸虫病预防药。但最被广泛报道的是该类化合物的抗癌作用。Woerdenbag HJ等报道青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯对Hirlich Ascites细胞株有一定的细胞毒性,11,13-脱氢青蒿素(artemisitene)的作用更强,双氢青蒿素的二聚物则显示最强活性(J Nat Prod 1993,56 :849-856)。其后,青蒿琥酯的抗癌活性被国内外学者深入研究,发现它在体外试验中对白血病、结肠癌株最有效, 对黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌及中枢神经系统的癌株也有效(Efferth T et al. Int J Oncol 2001,18 :767-773)。在对双氢青蒿素的研究中发现在硫酸亚铁或全转铁蛋白存在下,它能选择性地杀死癌细胞,由此提出了青蒿素类化合物与亚铁离子反应生成自由基引起癌细胞死亡的假设(Lai H etal. CancerLett 1995,91:41-46)。以后又发现青蒿素类化合物能抑制肿瘤新生血管的生成(陈欢欢等Cancer Chemother Pharmacol 2004, 53 :423-432)。本发明涉及一类下式(1)所示的含氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐,其中X为NR、NR(CH2)nNR或其中,R为H或C14烷基;Y和Z各自独立地为(CH2)m、(CH2)n(OCH2CH2)m、OC(CH2)nCO或COAr,其中,Ar为苯基、萘基或杂环基;n为2~8的整数,m为1~11的整数;所述杂环基为5~6元,且含有1~2个选自N、O和S中的杂原子。本发明还提供了所述化合物的制备方法、其药物组合物、及其在制备治疗癌症,尤其是子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝癌和/或胃癌的药物中的应用。
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