专利名称:獐牙菜内酯h-k,其药物组合物及其用途的制作方法乙型病毒性肝炎是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并引起多器官损害的一种传染性疾病,其中慢性病毒性肝炎是引发肝硬化、肝癌的主要病因之一。据世界卫生组织(WHO)统计,全球有超过20亿人感染过或者正在感染 HBV,其中约4亿人为HBV慢性感染者,每年有100多万人口死于乙肝引起的慢性肝炎、肝硬化和原发性肝炎。我国属于乙肝感染的高流行区,慢性乙肝病原携带者超过1.2亿,慢性乙肝患者约观00-3000万例。因此乙型病毒性肝炎感染是一个严重的世界公共卫生问题,而且治疗慢性肝炎的费用非常昂贵,每年因病毒性肝炎导致直接经济损失达300亿 500亿人民币。乙型肝炎病毒的感染过程主要涉及5步结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包装。首先病毒颗粒通过受体附着于肝细胞,侵入胞浆后脱去外膜,形成核心颗粒。核心颗粒移至肝细胞核,HBV DNA核心颗粒脱壳而出,在细胞核内形成cccDNA(covalently closed circularDNA,cccDNA)0 cccDNA是乙型肝炎病毒复制的模板,是肝细胞长期持续受感染的关键物质。cccDNA有2种功能,其一是合成病毒颗粒的各种构件,如HBsAg (表面抗原,构成外膜),HBcAgQi印atitis virus c antigens,核心抗原,构成内膜),HBeAg(分泌到血液中);其二是合成下一代HBV DNA。大部分新合成的HBV DNA用于新病毒颗粒的包装,部分则重新进入肝细胞核,成为cccDNA的另一个来源。部分新合成的HBV DNA首先与HBcAg组装成核心颗粒,进而与HBsAg组装成完整的HBV颗粒,向细胞外释放。过剩的HBsAg有时独自释放入血液,形成小球型颗粒或管型颗粒。目前多种治疗方式,包括乙肝疫苗、免疫调节剂以及抗HBV药物核苷类似物等,已经应用于治疗HBV感染,并取得一定疗效。乙肝疫苗可以有效预防HBV感染,然而对已感染HBV的患者无效。免疫调节剂,如α-干扰素(IFN)等,可通过提高人体免疫力显示抗 HBV作用,然而其本身并无抗病毒活性。而且干扰素在治疗慢性乙型肝炎有明显的制约因素首先,它从未获得真正成功,除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。而且副作用明显,在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前,肝炎活动的突然一过性加重,表现为 ALT (alanine aminotransferase,ALT,丙氨酸氨基转移酶)升高,可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭,偶尔出现死亡。核苷类药物是目前国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒药物,如目前已经上市的拉米夫定(Iamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxiil)、恩替卡韦 (enticavir)、替比夫定(tibivudine)、泰诺福韦(tenofovir)全部为核苷类似物。这些药物在体外或体内实验中,对HBV病毒有显著抑制作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物,通过底物的竞争,对病毒的聚合酶或反转录酶抑制,最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。核苷类似物抗HBV,具有疗效显著、服用方便、生物利用度高、患者耐受性良好等特点。然而也具有明显的不足之处,如作用靶点单一,长期服用导致病毒株变异,产生耐药性,不能彻底根除HBV,停药后易复发。目前抗HBV药物远不能满足治疗HBV感染的需要,因此开发结构新颖具有新作用机制的抗肝炎药物具有非常大的市场前景。中国传统中药资源丰富,药用历史悠久,而且经人体长期服用表明具有疗效确切, 低毒或无毒等优点。青叶胆为云南特有抗肝炎中药,在民间长期用于治疗急性黄疸型肝炎, 具有很好的疗效,然而其抗HBV有效物质仍然不清楚。迄今,现有技术中无化合物獐牙菜内酯H-K(式I所示)的报道,也没有其作为有效成分的药物组合物的报道,也没有獐牙菜内酯H-K及其药物组合物在制备或治疗乙型病毒性肝炎药物中的应用报道。
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式⑴所示的獐牙菜内酯 H-K(l-4),含有治疗乙型病毒性肝炎有效量的獐牙菜内酯H-K(I)及药用载体或赋形剂的治疗乙型病毒性肝炎药物组合物,獐牙菜内酯H-K及其药物组合物的制备方法,该类化合物或其药物组合物在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案结构式⑴所示的獐牙菜内酯H-K(l-4),如结构式(I)所示化合物獐牙菜内酯H-K(swerilactones H-K,1-4),含其为有效量的化合物1-4及药用载体或赋形剂组成的药物组合物,该药物化合物獐牙菜内酯H-K(1-4)及其药物组合物的制备方法,及其在治疗人类疾病的药物中的应用,特别是在制备抗乙型病毒性肝炎药物和治疗乙型病毒性肝炎药物中的应用。
獐牙菜内酯h-k,其药物组合物及其用途制作方法
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