莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用制作方法

张建宁, 杨卫东, 王邦茂, 陈晨

2011年5月18日

2010年12月27日

2010年12月27日

天津医科大学总医院

A61P25/08GK102058600SQ20101060633

莫沙 必利 癫痫 制备 药物 治疗

1.莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用

本发明涉及一种药物的新用途，特别是莫沙必利在制备治疗癫痫药物中的应用背景技术癫痫(Epil印sy)，俗称“羊癫疯”、“羊角疯”，是神经系统中仅次于脑卒中的第二大常见 病，是由于大脑神经元过度兴奋导致突发的异常、过度的超同步放电而引起脑部功能紊乱 的综合征，是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以反复发作性和短暂性的中枢神经系 统功能失常为特征，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部改变由于异常放电神经元 的位置不同，放电扩布的范围不等，临床常表现为发作性意识障碍，抽搐、感觉、运动、精神 异常或植物神经功能障碍等，严重影响了患者的工作、学习和生活癫痫发病率一般以每年 每10万人口中新增癫痫病人的分率计算，据流行病学调查，一般人群的年患病率为5%7%，活动性癫痫患病率(5年内有发作)为4 6%，我国现在癫痫患者约1000万，每年新 患癫痫40余万例，并已成为一种世界性多发病，寻找一种有效癫痫药物成为一项世界性的 课题目前，在临床上有75%的病人采取药物治疗，有2/3的病人虽得到诊治，却没有得 到正规的诊断和治疗，而且即使规范的治疗，仍然面临着抗癫痫药物治疗效果不佳以及不 良反应等问题目前我国大部分地区，癫痫治疗的状况还很不理想即使药物治疗有效，也 只是暂时控制症状，且难免出现药物的不良反应近年来，我国的癫痫外科已经积极发展起 来适宜的癫痫外科手术能够减轻减少发作，并有机会完全控制发作，这已是国际上的共 识但癫痫手术治疗主要是针对于药物难治性癫痫且病变位置局限的患者，大部分患者还 是要通过药物来控制癫痫的发作，且经过外科治疗后仍需药物治疗的患者也占有一定的比 例因此，一种毒副作用小的抗癫痫药物还有待研究现有临床药物莫沙必利(Mosapride)(如新洛纳、四川康弘5mg)是一种碱，当它和 酸成盐后更加稳定，而所用酸以枸橼酸居多(也有用盐酸的)，故莫沙必利也叫枸橼酸莫沙 必利(Mosapride Citrate)该药临床用于治疗和改善功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、 恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状(成人口服给药一次5mg，一日3次，饭前服 用)，也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍以往进行的药理研究证明，在药效学方面，该药为选择性5-羟色胺4 (5-HT4)受体 激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良 患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌该药与大脑神经细胞突触膜上的多巴胺D2受 体、肾上腺素α 1受体、5-HT1及5-HT2受体无亲和力，故不会引起锥体外系综合征及心血管 不良反应在药动学方面，该药口服后吸收迅速，在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高，血 浆中次之，脑内几乎没有分布健康受试者服用本药5mg，血药浓度达峰时间(Tmax)为0.8 小时，血药浓度峰值(Cmax)为30. 7ng/ml，半衰期为2小时，曲线下面积(AUC)为67 (ng -h) / ml，表观分布容积(Vd)为3. 5L/kg，血浆蛋白结合率为99%，总清除率为80L/h该药在肝脏 由细胞色素P450 3A4代谢，代谢产物主要为脱4-氟苄基莫沙必利主要以代谢产物形式 经尿液和粪便排泄，原形药在尿中仅占0. 1%在本发明之前还没有关于莫沙必利抗癫痫作用的报道发明内容本发明的目的在于提供莫沙必利的一种新用途本发明所述的莫沙必利用于制备治疗癫痫的药物根据已有莫沙必利药代动力学相关数据，发现莫沙必利可以通过血脑屏障进入脑 脊液这就为莫沙必利应用于抗癫痫的研究奠定了基础本发明通过动物实验证实，单一使 用莫沙必利对于部分动物模型显示出了一定的抗癫痫作用，并且确定可以通过血脑屏障 在对于单一使用莫沙必利作为抗癫痫药物效果不佳的实验中，其与丙戊酸钠联合用药显示 出了甚至比阳性对照组更加优越的效果