专利名称：法舒地尔经雾化吸入用于制备治疗肺动脉高压药物中的应用的制作方法肺动脉高压是指静息时肺动脉平均压> 3.33kPa (25mmHg)或运动时> 4kPa(30mmHg)者。由于肺血管阻力为肺动脉平均压和肺静脉平均压之差与肺血流量之 比，即肺动脉平均压为肺静脉平均压加上肺血管阻力与肺血流量乘积之和，因此凡引起 肺静脉压、肺血流量和肺血管阻力增高的因素均可引起肺动脉高压。肺动脉高压是一种 极度恶性的疾病，是心血管疾病中的癌症。肺动脉高压分为原发性和继发性两类。肺动脉高压常见于青少年患者，是一种 极其恶劣的疾病，治疗起来复杂而且效果不一定理想。肺动脉高压的治疗除一般性治疗如病因治疗、减肥、瓣膜外科手术和治疗伴发 疾病(心力衰竭和高血压等)之外，还包括以下一些特异性的药物治疗措施。NO吸入途径NO吸入能不同程度降低肺动脉高压，但NO是一种对机体有害 的气体，吸入过高的浓度会直接引起肺组织的损害——肺水肿乃至急性肺损伤。且吸入 一定量的NO可形成亚硝基血红蛋白，从而转化或构成高铁血红蛋白乃至高铁血红蛋白 病。钙离子拮抗剂如氨氯地平，仅对10%的肺动脉高压病例治疗有效。前列环素前列环素制剂依前列醇，已经成为治疗肺动脉高压的“金方法”， 尤其适用于原发性肺动脉高压，效果显著，对于其他原因引起效果一般，但该药临床应 用存在问题，除必须中心导管给药和留置导管外，还有一些药物不良反应，如不可处理 的腹泻、下颂疼痛、血小板减少、系统性高血压、脸红等。最主要该药的价格非常昂贵。内皮素受体阻滞剂如波生坦，其改善肺动脉高压的能力不如依前列醇，且亦 有一些不良反应，例如30%的患者出现肝毒性、贫血等。联合用药当前肺动脉高压的联合治疗模式主要是前列腺素衍生物、内皮素 受体的抑制剂、NO途径和抗凝治疗。但联合治疗的药物毒性大、高额的费用以及药物 之间的相互作用机制已受到关注。法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名称为六氢-l-(5-异喹啉磺酰基)-1Η-1， 4- 二氮杂卓或1-(5_异喹啉磺酰基)高哌嗪，英文名为Fasudil，分子式为C14H17N3O2S15 其常用盐有盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐，法舒地尔盐酸盐是最通常使用的一种盐。2002 年，法舒地尔在中国上市，适应症为蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血 管疾病症状的改善。脑内的血管破裂出血后血液流入蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出 血，其为出血性脑血管病的一个类型，分原发性和继发性两种。头痛、呕吐和颈项强直是蛛网膜下腔出血的主要症状。脑血管痉挛是指动脉在一段时间内的异常收缩状态，常 见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病人，脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血的致残与死 亡的主要原因。已经表明法舒地尔为一种新型、高效的血管扩张药(其中一种蛋白激酶 抑制剂，即细胞内钙离子拮抗剂)，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血后引起 的脑血管痉挛。近儿年也有相关法舒地尔注射液治疗肺动脉高压的文献报道，但因法舒地尔注 射液对循环系统、血液系统、肝功能、泌尿系统、消化系统及其他的过敏反应等存在不 良反应。本发明通过改变法舒地尔的给药途径，经过肺部吸入给药治疗肺动脉高压，安 全，无副作用。
本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现法舒地尔具有治疗肺动脉高压 的功能，且本品实验过程中未发现其不良反应，安全、有效。又因目前国内外尚无法舒 地尔制成的肺部吸入剂治疗肺动脉高压的报道，因此从另一个方面提供法舒地尔治疗肺 动脉高压的用途。本发明所述的法舒地尔，包括其盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸 盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等要学上可接受的盐形式，其可形成任意形式，包括结晶形式 (包括带有结晶水和不带有结晶水的)、水合物形式等药学上可接受的形式，优选法舒地 尔盐酸盐。这些盐及不同的形式可以按照本领域熟知的方法制备。本发明为法舒地尔治疗肺动脉高压提供新的用途。即经过肺部给药制备治疗肺 动脉高压药物中的应用。本发明所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。本发明优选的制剂是肺部吸入剂，本发明的肺部吸入剂可以是气雾剂、粉雾 剂、喷雾剂等常用的肺部吸入剂，最优选的是喷雾剂。其制备是根据制剂学常规技术制 备的。本发明的组合物，其配方是经过筛选得到的，本发明采用了不同的配方进行比 较筛选，找出了最优选的配方即本发明的配方。本发明还可以加入一些肺部吸入剂常用的合适的辅助成分如抛射剂等。本发明的也可以制成粉雾剂，优选的剂型为微粉化的颗粒。吸入性颗粒可以使 药物定向的分布在特定的部位。与普通给药方式相比，肺部吸收药物量显著增加。 本发明的药物组合物还可以制成喷雾剂或气雾剂等制剂形式。本发明药物组合物的制备方法，可以按照以下步骤制备在室温条件下，取盐酸法舒地尔，用蒸馏水溶解，加入抛射剂或不加，然后装 入喷雾装置中。在室温条件下，取法舒地尔，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，与上述粉末混勻，然 后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。本发明根据需要还可以制成喷雾剂，气雾剂等制剂形式。本发明的肺部吸入剂可以每天使用1-10次，每次1-10喷，根据病人的情况，确定用法用量。本发明其他优选的制备方法在实施例中。本发明本发明用药剂量准确，疗效持续时间长，综合效果好，见效快，安全性 好，稳定性好，质量可控，使用方便，价格便宜，适合大规模生产。肺血管形态学指标观测制备肺组织石蜡切片。以Weigert弹力纤维染色。应用 图像处理与分析系统，依照我们既往方法计算出不同切面角度及处于不同舒缩状态的肺 小血管的相对中膜面积(RMA)及相对中膜厚度(RMT)。每只大鼠测量10 20个肺中 型肌型动脉(50 μ m<外径< 150 μ m)和肺小型肌型动脉(15 μ m<外径< 50 μ m) RMT和 RMA,并求其均值。胶原蛋白I (collagen I)及collagenIII免疫组织化学分析制备肺组织石蜡切片用于 免疫组织化学染色。按常规SP法进行操作。在光学显微下，棕黄色颗粒为阳性信号， 每只大鼠选择血管外径为50 150 μ m的中型血管及血管外径为15 50 μ m的小型血管 进行肺动脉collagen I、III的半定量积分分析，将肺动脉中collagenl、III的含量用积分值 表示。每份标本检测10条动脉。统计学方法实验数据以均数士标准差(-X士S)表示。应用SPSS 8.0统计软 件，采用单因素方差AVOVA统计学分析对组间差异进行显著性检验。两两之间差异的比 较采用LSD检验。结果和分析三组大鼠肺动脉压力和主动脉压力的变化见表1。分流组PAMP明 显高于对照组在三组大鼠之间差异有显著性(F = 15112，P < 0.01)。分流组PASP明显 高于对照组(P < 0.05)；吸入组PAMP显著低于分流组(P <0.01)，但对照组比较，差 异无显著性(P > 0.05)。mSBP在三组大鼠之间差异有显著性(P > 0.05)。大鼠右心室肥厚和肌化程度变化见表1。分流组RV/BW、RV/CLV+S)和吸入 组RV/BW、RV/(LV+S)均明显高于对照组(P <0.01)。而吸入组RV/BW、RV/ (LV+S) 与分流组RV/BW、RV/CLV+S)比较差异无显著性(P >0.05)。大鼠中、小型肌型动脉相对中膜厚度及面积的变化见表2.分流组大鼠中、小型 肌型RMT及RMA明显高于对照组(P均< 0.01)，而吸入组大鼠中型肺肌型动脉RMT及 RMA与对照组和分流组比较无显著差异(P均> 0.05)；小型肺肌型动脉RMT及RMA明 显低于分流组(P均<0.01)。肺肌型动脉collagen I、III蛋白表达积分值的变化见表2。分组流大鼠中、小型 肺动脉collagenl、III蛋白表达积分值均显著高于对照组(P均< 0.01)，吸入组大鼠中、 小型肺动脉collagen I、III蛋白表达积分值均明显低于分流组(P < 0.01和< 0.05)。表1各组大鼠主、肺动脉压力、右心室肥厚和肌化程度(_X士S)本发明属于医药技术领域，特别涉及法舒地尔经雾化吸入用于制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述法舒地尔，包括法舒地尔的盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等药学上可接受的盐形式，法舒地尔的结晶形式、水合物形式等药学上可接受的形式，所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。