专利名称：一种磷霉素或磷霉素精氨酸盐与精氨酸的组合物的制作方法磷霉素，产品别名1，2-环氧丙基膦酸；英文名称=Fosfomycin,英文別名 Phosphonomycm, (3-Methyloxiran-2-yl) phosphonic acid。分子式C3H704P，分子量138.06，CAS 登录号23155-02_4。磷霉素最初AMi^ptomyces fradicle中分离，现已由合成法制取，其抗菌作用机制独特，通过抑制烯醇式丙酮酸转移酶的活性，可抑制細菌細胞壁的早期合成，从而发挥抗菌作用。磷霉素有三大特点一、抗菌谱广，与其他抗生素之间没有交叉耐药性，多数呈现协同作用。ニ、使用安全，组织分布良好，不与血清蛋白结合，无抗原性，无需试敏，毒性低。三、 分子量很小，可以渗透到身体的各种组织，进入人体后以原形经肾小球滤过排泄，几乎没有肾小管排泄和重吸收。磷霉素本身为酸性，ロ服用制剂常用其钙盐或氨丁三醇盐，注射用制剂常用其ニ 钠盐即磷霉素钠。磷霉素钠易溶于水，显弱碱性，在分装成注射用粉针剂前，需添加适量的柠檬酸调节PH值至中性，但添加的量小，混合均勻并保持均勻并不容易。同时注射用磷霉素钠的含钠量非常高，约为25%，易导致高钠血症，所以其产品说明书明确标示心、肾功能不全、高血压等患者慎用，从一定程度上限制了注射用磷霉素钠的使用范围。因磷霉素的独特抗菌作用机制，和其它抗生素有协同抗菌作用，尤其是和喹喏酮类抗生素有协同、互补的抗菌作用，实际医疗中常需和喹喏酮类抗生素联合使用。但据文献报道，注射用磷霉素钠和多种喹喏酮类抗生素存在配伍禁忌，如《中国医院药学杂志》 2004-24-7期，“注射用磷霉素钠与临床常用药物配伍后的稳定性”，等许多文献对注射用磷霉素钠配伍禁忌有报道或研究。所以注射用磷霉素钠在实际的使用、操作中，存在一定的不便和风险，甚至和某些品种前后连续使用都需要非常注意和小心。磷霉素精氨酸盐，为ー分子磷霉素和一分子L-精氨酸化合而成的磷霉素L-精氨酸盐。分子式C9H19N405P，分子量ッ84. 26。有文献《第二军医大学学根》，1991-4，“广谱抗生素磷霉素衍生物的抗菌活性及其构效关系”报道，经微生物药物学实验，磷霉素精氨酸盐较磷霉素抗菌活性有所提高。但尚未有磷霉素精氨酸盐产品上市销售。精氨酸，即L-精氨酸，化学名L-2-氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L-ARGININE， 分子式C6H14N402，分子量174. 20为ー碱性氨基酸，PH值在10. 5-12. O之间。其是ー种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH值至中性，如注射用盐酸头孢吡肟，为盐酸头孢吡肟和精氨酸的組合物，添加精氨酸调节注射剂PH值至中性，使之适合于注射。
本发明涉及两种抗生素的組合物，其中一种特别涉及由磷霉素和精氨酸组合而成的組合物，另ー种特别涉及由磷霉素精氨酸盐和精氨酸组合而成的組合物。磷霉素精氨酸組合物由磷霉素和精氨酸组合而成，磷霉素和精氨酸的最佳重量比为1 2.5(以中国药典项下方法折干折纯计算)；磷霉素精氨酸盐精氨酸组合物由磷霉素精氨酸盐和精氨酸组合而成，磷霉素精氨酸盐和精氨酸的最佳重量比为1.6 1(以中国药典项下方法折干折纯计算)。本发明的两种组合物均可以将酸性的磷霉素或磷霉素精氨酸盐调节至适合注射的中性，具有较好的流动性和稳定性，加水容易溶解至澄清，从而替代现在所使用的磷霉素钠注射用粉针剂。更为关键的是，磷霉素钠注射用粉针剂含钠量达到25%，很容易导致高钠血症，而本发明的两种组合物均不含钠离子；而且磷霉素钠注射用粉针剂不可以和喹喏酮类抗生素合并使用，混合后溶液容易变浑浊或产生沉淀、結晶，而本发明的两种组合物在加入到5% 的葡萄糖或0.9%的氯化钠中溶解后，可以和喹喏酮类抗生素合并使用。因此使用时更为稳定、方便，使用范围也更广泛、安全。本发明的两种组合物的特征是1、其中一种组合物的特征在于该组合物由磷霉素和精氨酸组成，该组合物中磷霉素和精氨酸的最佳重量比为1 2.5(以中国药典方法折干折纯计算)。2、另ー种組合物的特征在于该组合物由磷霉素精氨酸盐和精氨酸组成，该组合物中磷霉素和精氨酸的最佳重量比为1.6 1(以中国药典方法折干折纯计算)。3、磷霉素精氨酸组合物的磷霉素与精氨酸的重量合适比例范围(以中国药典方法折干折纯计算)为1 1至1 3。4、磷霉素精氨酸盐精氨酸组合物中磷霉素精氨酸与精氨酸的的重量合适比例范围(以中国药典方法折干折纯计算)为5 1至1 1。现市场上使用的注射用磷霉素钠，添加了少量的柠檬酸调节PH值为中性，以适合于注射使用，但混合均勻并保持均勻并不容易，有多篇专利申请对此进行改迸。本发明采用无菌磷霉素或无菌磷霉素精氨酸盐和精氨酸组成組合物，容易调节混合物的PH值至中性，容易混合均勻并保持均勻。同时还发现，本发明组合物具有以下两个意想不到效果1.本发明的两种组合物均不含钠离子，使用范围更为广泛。而磷霉素钠注射用粉针剂含钠量达到25%，很容易导致高钠血症，心、肾功能不全、高血压等患者不宜使用。2.磷霉素钠注射用粉针剂不可以和喹喏酮类抗生素合并使用，混合后溶液容易变浑浊或产生沉淀、結晶，而本发明的两种组合物在加入到5%的葡萄糖或0.9%的氯化钠中溶解后，可以和喹喏酮类抗生素合并使用。因此使用时更为稳定、方便。具体试验结果如下以下试验样品注射用磷霉素钠，市售品，哈药总厂生产；磷霉素精氨酸组合物， 按实施例1制备；磷霉素精氨酸盐組合物按实施例4制备。1.钠含量按中国药典通则方法测定。本发明涉及两种抗生素的组合物，其中一种特别涉及磷霉素和精氨酸的组合物，另一种特别涉及磷霉素精氨酸盐和精氨酸的组合物。磷霉素精氨酸组合物由磷霉素和精氨酸组合而成，磷霉素和精氨酸的最佳重量比为1∶2.5；磷霉素精氨酸盐精氨酸组合物由磷霉素精氨酸盐和精氨酸组合而成，磷霉素精氨酸盐和精氨酸的最佳重量比为1.6∶1。这两种组合物均可以制备成注射用粉针剂，且均不含钠离子不会引起高钠血症，溶解于5％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液后，可以和喹喏酮类抗生素配伍使用。因此使用范围也更广泛、安全，使用时更为稳定、方便。