专利名称：精氨酸右旋布洛芬的制备方法精氨酸右旋布洛芬的化学名称D-a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸L_2_氨基-5-胍基戊酸盐，化学结构式为分子式=C13HliA· C6H14N4O2，分子量380. 48。布洛芬是非甾体抗炎药中的代表药，具有抗炎、解热、止疼的作用，已收入多国药典，临床应用广泛，特别是由于布洛芬具有高度安全性，目前已成为解热镇痛药中的主要产品，已取代阿司匹林成为应用最为普遍的解热镇痛药。但是布洛芬溶解度小，为解决布洛芬在水中溶解度小及熔点低制剂制备困难的问题，国外将布洛芬与精氨酸成有机盐，可获得结晶状固体，产品水溶性提高(可制成水针剂，已被FDA批准)，同时产品熔点高(大于150°C )，制剂生产过程中的干燥工序对温度控制要求不高，较好地解决了布洛芬的上述不足。该产品已在包括中国在内的多国上市，国内称为精氨洛芬。右旋布洛芬(简称右布洛芬)在体内的药理活性与布洛芬有一定区别，但化学性质完全一样，也存在水溶性小、产品熔点低(< 80°C )，制剂制备困难的问题。依照精氨洛芬思路，将酸性的右布洛芬与碱性的精氨酸制成精氨酸右布洛芬，该产品易溶于水，在体内吸收更快、更迅速，且熔点超过150°C，为结晶性化合物，易于制备制剂。在儿童用药的方面，右旋布洛芬对上呼吸道感染导致的发热儿童具有很好的解热效果，若将右旋布洛芬制成颗粒剂可避免儿童吞咽固体药物发生危险，颗粒剂加水溶解后服用，儿童患者的顺应性好，起效快。右旋布洛芬制剂工艺简单，生产可控，产品稳定，颗粒可用热水冲调(布洛芬及右布洛芬颗粒只能用冷水冲调，否则会使布洛芬、右布洛芬融化，在水中析出成蜡状物)。因此，将右布洛芬制成精氨酸右布洛芬可以像精氨洛芬改善布洛芬性能一样改进右布洛芬的不足， 值得开发。精氨酸右布洛芬是右布洛芬的精氨酸盐，与右布洛芬比较，具有水溶性好，产品稳定，产品纯度高(右布洛芬与精氨酸成盐实际上是一次提取的过程，右布洛芬中不含羧基的杂质如4-异丁基苯乙酮由于不能与精氨酸盐成盐而被除去，因此，精氨酸右布洛芬的有关物质明显小于国内的布洛芬制剂)。由于精氨酸右布洛芬吸收不受胃肠道PH值限制，因而吸收快，可及早发挥疗效影响，疗效更有保障。故急需要开发一种新型的精氨酸右旋布洛芬原料。，更充分体现右布洛芬的治疗作用。此外，本品水溶性好也减少胃肠道酸碱度差异对药物及吸收的中国专利申请CN200810105086.9中公开了一种精氨酸右旋布洛芬的制备方法， 见其实施例2，是将右旋布洛芬溶于乙醇中，室温下滴加50% (m/m)的L-精氨酸水溶液-200ml乙醇，滴毕后室温反应lh，0°C保温池，过滤，少量的乙醇洗涤，真空干燥，得产品。 该方法是采用L-精氨酸水溶液-200ml乙醇滴加，不好控制滴加的速度及流速，且采用室温下反应lh，0°C保温池，在该温度下，先反应生产的精氨酸右旋布洛芬会析出，导致最终反应不完全，造成最终产物出现有关物质高，收率低等的现象。因此，有必要开发一种新的精氨酸右旋布洛芬的制备方法。
本发明提供了一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的精氨酸右旋布洛芬的制备方法。一种精氨酸右旋布洛芬的制备方法，包括步骤将右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加热至50°C 60°C，搅拌下，缓慢连续滴加L-精氨酸，IOmin 20min滴加完毕，保持50°C 60°C继续搅拌反应2小时 3. 5小时，静置25min 35min，再冷却至18°C 30°C，抽滤，得晶体，洗涤、干燥后得到白色晶体， 即得精氨酸右旋布洛芬。为了达到更好的发明效果，优选将右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加热至50°C，搅拌下，缓慢连续滴加 L-精氨酸，IOmin滴加完毕，保持50°C继续搅拌反应2小时，静置25min，再冷却至室温，抽滤，得晶体，洗涤3次，干燥得到白色晶体，即得精氨酸右旋布洛芬。将右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加热至55°C，搅拌下，缓慢连续滴加 L-精氨酸，15min滴加完毕，保持55°C继续搅拌反应2. 5小时，静置30min，再冷却至室温， 抽滤，得晶体，洗涤3次，干燥得到白色晶体，即得精氨酸右旋布洛芬。将右旋布洛芬溶于乙醇或乙醇水溶液中，加热至60°C，搅拌下，缓慢连续滴加 L-精氨酸，20min滴加完毕，保持60°C继续搅拌反应3. 5小时，静置35min，再冷却至室温， 抽滤，得晶体，洗涤3次，干燥得到白色晶体，即得精氨酸右旋布洛芬。所述的乙醇水溶液中乙醇的体积百分浓度为80% 95%，进一步优选为90% 95%，可更好的溶解右旋布洛芬，以便于右旋布洛芬与精氨酸更好的反应为精氨酸右旋布洛芬，得到纯度及收率更高的最终产品。洗涤所用的洗涤液为体积百分浓度为95%的乙醇或是无水乙醇。所述的干燥的温度为65°C 70°C。所述的干燥的时间为4小时 6小时。本发明合成方法的反应方程式如下本发明公开了一种精氨酸右旋布洛芬原料药的制备方法，将右旋布洛芬溶于乙醇中，加热至50℃～60℃，搅拌下，缓慢连续滴加L-精氨酸，10min～20min内滴加完毕，保持50℃～60℃继续搅拌反应2小时～3.5小时，静置25min～35min，再冷却至18℃～30℃，抽滤，得晶体，洗涤、干燥得到白色晶体，即得精氨酸右旋布洛芬。该方法制备过程简单，收率高，无需经过精制的步骤，缩短生产周期，不需任何特殊设备，适合工业化生产。