专利名称：一种霉酚酸酯眼内释药系统的制作方法一种霉酚酸酯眼内释药系统狱领域本发明涉及一种眼内丰IA药物制剂，特别涉及到一种以生物,型高^^材料作为 药物载体的长效霉酚酸酯眼内缓释系统。背景狱在我国的致盲眼病中，角B魏仅次于白内障居第二位。目前，角膜移植排斥反舰为导致移植 的首要原因。在 管的才誠，排斥反应的发生率为5 10%，而在高 危角膜移植，排斥^的发生率可高达65%以上。如{贿效防治穿透性角膜移植术后的 免疫排斥反应、提高植片的^S率己成为眼科学者研究的焦点之一。霉酚酸酯(MMF)是一种有效的抗免疫排斥药物，但目前只有口月蹄跻(l。 口服全身 给药后不良反,重，文献mit接受霉酚酸酯的患者中有18%因药物毒副作用而被迫中 断用药；itb^卜，魏—目跟P韓影响，药物口服后t歐t3ftA眼部组织而达到有效药物浓 度。而眼局部应用，因为霉酚酸酯属于腊溶性药物，《歡隹穿遡艮球^^棺效的眼内药 物浓度，使雜临床J^用穀舰;^號上的限制。这些均限制了霉酚酸酯在眼科中的 进一步的应用。
本发明的目的是掛共一种霉酚酸酯目艮内释药系统，倉的多延长药物作用、眼内药物浓度稳定、M^给药7繊和全身用药弓胞的不良反应，提高患者柳顷从性，以弥补现有技 术的不足。
本发明的技术构思现有的霉酚酸酯口服制剂在細中存在的严重不良反应。普通 眼局部给药剂型如翻艮液，因为受角膜吸收障碍柳蹄U，生物利用傲艮低，同时，霉酚
酸酯慰隹溶性药物，角膜吸收困难，逸就使得駄目艮内的药t/t及少。考诏到眼内IIA药
物制剂是种新型的局部给药药物制剂，具有不受泪液冲洗，,影响的特点，用药量极
少，且能长时间御艮内缓漫释放药物。将霉酚酸酉識喊眼局部给药用的眼内ftA药物制 剂，可避免霉酚酸酯口服全身给药后不良反应严重，也可避免霉酚酸酯局部滴眼后的药 物吸收困难，为眼科临床樹共一种有效的抗免疫排斥药物制剂。
本发明魏普通霉酚酸酯口服制剂的舰，具体说是将霉酚酸酉鋼备成具有缓释作 用的眼内释药系统。
本发明包括霉酚酸酯，^#征在于还包括可生物糊都勺药用高^辅料，且霉酚酸 酉薛口可生物糊率的药用高^mi茅拱同构成为均质的混，，可生物,率的药用高好辅料和霉酚酸酯二者的重量比0. 6:0. 4~0.4:0. 6，可生物I^率药物高^fli料的^T量 为10000 100000道尔顿。
其中戶腿的可生物,的药用高^ 辅料自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳, 乙醇酸其中的一种。
本发明是长效霉酚酸酯缓释系统，能长时间在眼内缓漫释放药物的特点，释药周期 为一周至IJ,，朋药量极少。^顿时将此霉酚酸酉緩織跻腿行前房丰IA即可，具有
药物利用度高，局部浓度高，药謝寺久，^ >全身用药4&其并发症的优点。
实施例i
取M量10000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯250mg,用二氯甲烷5ml溶解后加入霉酚 酸l^j、末250呢(可生物,的药用高^^辅料和霉酚酸酯二者的M:比为0.5: 0.5)， ,溶解均匀后^A聚四氟乙稀模具，方爐于真空千燥箱内使二氯甲，发。待完^F 燥后，将此含有霉酚酸酯的聚丙交酯-乙交酯药物释亂系皿聚四M^模具上取下，在室 温真空烘箱内保持48小时以完全除^^U,得到厚度为1. 5-2毫米、呈孔径结构的片状 药剂，再用孔径为1. 5—2 ，的冲tM厚为1. 5—2 、直径为1. 5—2 ^t的霉酚酸酯 制剂。 实施例2
按实施例1的方法与步骤，但采用M量100000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯400mg、 二氯甲垸10ml溶解后加入霉酚酸酯药物600mg (可生物降解的药用高好辅料和霉酚酸 酉旨二者的重量比为0. 4: 0.6)，帝勝直径为2*^的药棒，在室温真空烘箱内保持48小 时以完全除^FU后M^2就长的霉酚酸酯释放制剂。将此霉酚酸酉識厠用环氧乙 ^!l蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后即可使用。 实施例3
取^HF量35000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯0. 5g，用二氯甲烷5ml溶解后加入霉酚 酸酯粉末0.5g (可生物糊军的药用高M辅料和霉酚酸酯二者的重量比为0. 5: 0.5)，
搅拌溶解均匀后注入聚四氟乙稀模具，放置于真空千燥箱内使二氯甲微军发。待完^F 燥后，将此含有霉酚酸酯的聚丙交酯-乙交酯药物释方M纟彭人聚四,模具上取下，在室 温真空烘箱内保持48小时以完全除g剂，得到厚度为1. 5-2毫米、呈孔径结构的片状 药剂，再用孔径为1. 5-2 S^的冲丰M厚为1. 5-2 、直径为1. 5-2 ，的霉酚酸酉旨 制剂。 实施例4
取好量35000道尔顿的聚丙交酯-乙交酯0. 6g，用二氯甲垸5ml溶解后加入霉酚 酸酯粉末0.4g (可生物糊報勺药用高^f辅料和霉酚酸酯二者的重量比0.6: 0.4)，搅 拌溶解均匀后&A聚四氟乙稀模具，方J(S于真空千燥箱内使二氯甲，发。待完^B喿后，将此含有霉酚酸酯的聚丙交酯-乙交酯药物释方條^A聚四MM禾親上取下，^^温
真空烘箱内i親48小时以完全除i^lj,得到厚度为1. 5-2 、呈孔《5结构的片状药 剂，再用孑L径为1. 5-2敏的冲禾誠厚为1. 5-2戟、直径为1. 5-2戟的霉酚酸酺lj 剂。
实施例5
与鄉例l相同方法与步骤，^^ffi聚乳酸(^f量8万)审恪，可得到类似的的 霉酚酸酉識厠，再用环氧乙^蒸24小时灭菌消毒。 实施例6
与实施例1相同方法与步骤，^S^ffl聚乳,乙醇酸(好量4. 5万)帝恪，可得到 类似的霉酚酸麟挤lj，再用环氧乙皿蒸24小时灭菌消毒。 f顿本发明进行对照实验之U如下
取^ff西兰大白兔随机分为2组， 一组为1%霉酚酸酯温悬液，每只兔子50u 1 滴眼，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h抽鹏水，HPLC分析药物浓度。 另一组为霉酚酸酯眼内释药系统组。每只兔子前房禾IA 1粒鄉例3帝格的霉酚酸酯眼 内释药系统，T^合药后1、 7、 14、 21、 28、 42、 56鄉鹏水，HPLC分析药物浓度。 房水中药物浓度见下表。房水药物浓度测定结果为霉酚酸醐艮内释药系统纟腺水药物浓 度显著高于1%霉酚酸酯温悬液组，且作用时间显著延长，lX霉酚酸酯温悬液组6h后 就不離多检测到药物，而霉酚酸酯眼内释药系统可达到8周的平稳J彰^^1释。
表l房水中药物平均浓度(jiig/mL) (n=8)时间(d)霉酚酸酯眼内时间(min)1 0%霉酚酸酯混
释药系统组悬液组
14.376t 1.6750.471±0.160
72.92处1.842152.199±0.913
141.57歸898303.630±2.025
211324±0.881455315±3.295
281.982±0細603.251±1.691
420.797±0.2321202.37歸.906
560.247±0.1042400.998±0.398
3600.354±0.22

本发明涉及一种霉酚酸酯眼内释药系统。包括霉酚酸酯，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且霉酚酸酯和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的混合物，生物降解型高分子辅料和霉酚酸酯二者的重量比0.4∶0.6-0.6∶0.4，可生物降解药物高分子辅料的分子量为10000～100000道尔顿。所述的可生物降解的药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸中的一种。本发明释药周期为一周到半年，用药量极少，给药次数少，药物利用度高，局部浓度高，药效持久，并减少全身用药量及其并发症的优点。