专利名称：抗感染性疾病的治疗药物及其制备方法和用途的制作方法到目前为止，公开的文献仅报道了葵酰乙醛亚硫酸钠(鱼腥草素钠， sodiumhouttuyfonate, C12H23NaO5S,分子量302. 36)和十二酰乙醛亚硫酸钠(新鱼腥草素纳，Sodium Iauroyl- α -hydroxyethyl sulfonate, C14H27NaO5S.分子量330. 42)等。如文献下列等对其从不同方面进行阐述彭晶琪，新鱼腥草素钠治疗进行期银屑病28例疗效观察实用全科医学2005，5 =439-40 ；邱翠琴等，新医学，1979，12 =601-602 ；杜爱芳等，合成鱼腥草素治疗奶牛临床型乳房炎的研究，浙江农业学报，1997，3 :165-8 ；新鱼腥草素钠佐治小儿常见急性感染性疾病疗效观察，中华中西医学杂志，2005，11 76 ；赵志刚等，盐酸小檗碱、鱼腥草素钠和大蒜素的体外抗菌活性，中国临床药理学杂志，2005，3 :119-121 ；袁吕江，等，鱼腥草素同系物的表面活性与抗菌能力的关系研究，中医药学报；2004，6 7-9 ；张志斌，等，反相离子对色谱法测定鱼腥草素钠的含量，中成药，2006,6:895-6 ；新鱼腥草素原料药含量的HPLC法测定，中药材，2001，8 595-6 ；吴乃允，等，新鱼腥草素钠对小鼠移植型肝癌抑制作用的研究，中山医学院学报，1984，2 :35-39 ；但却尚没有报道它们的结晶水合物及其制备方法和用途。
第一方面，本发明涉及一种烷基酰乙醛亚硫酸盐的水合物，其分子式为CnH2n+1C(0) CH2CH(OH) SO3M · mH20，其中 η = 8-14, m = 0. 25 1. 5，并且 M = NH4+、Na+、K+、药学上可接受的金属离子或有机碱。优选地，所述盐为药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，m = 0. 25 1. 5。在该方面的另一个实施方案中，η = 10，m = 0. 25，并且M = Na+。在该方面的另一个实施方案中，η = 10，m= 1.0，并且M = Na+。在该方面的另一个实施方案中，η = 12，m= 1.0，并且M = Na+。第二方面，本发明涉及一种制备烷基酰乙醛亚硫酸盐的结晶水合物的方法，其中所水合物的分子式为 CnH2n+1C (O)CH2C (OH) SO3M · mH20，其中 η = 8-14，m = 0. 25 1. 5，并且 M =NH4+、Na+、K+、药学上可接受的金属离子或有机碱，该方法为方法A 在反应容器中，加C7-C15的烷基甲基酮，以C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚、C1-C6醇、C2-C8醚和C6-C12的芳香烃中的一种或几种为溶剂，加金属钠， 搅拌，加甲酸的C1-C7烷基酯，70°C以下搅拌l_5h，加水，分去有机层，剩余物中加亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液，搅拌，使温度在60°C以内，待固体析出，放置l_8h，过滤，固体物用水、或C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚和卤代C1-C6烃中的一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和卤代C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得所述水合物；或者方法B 在反应容器中，以C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、C1-C6醇、 C2-C8醚和C6-C12的芳香烃等中的一种或几种为溶剂，加金属钠，0-90°C之间搅拌，加 C7-C15的烷基甲基酮、甲酸的C1-C7烷基酯，0-90°C之间搅拌，放冷，加C1-C6酸，分离水层， 水层再用C2-C8酯、C2-C8醚、卤代C1-C6烃中一种或几种提取，合并有机层，减压蒸去有机层，搅拌，在剩余物中滴加亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液，搅拌，使温度控制在70°C以内，待固体充分析出，过滤，固体物用水、或C1-C6醇、C2-C8 酯、C2-C8醚和卤代C1-C6烃中一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、DMS0、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯和卤代C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得所述水合物；或者方法C 在反应容器中，加C8-C14烷基酰乙醛，以水、C1-C6醇、C2-C8酯、 C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃、石油醚和C6-C12的芳香烃中的一种或几种为溶剂， 搅拌，加亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和偏重亚硫酸盐中的一种或几种或其水溶液，10-90°C之间搅拌，反应1 4小时后，加入少量的C2-C8酯，待固体充分析出后，过滤，固体物用水、或 C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚和卤代C1-C6烃中一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧环己烷、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8 酯和卤代C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得所述水合物。第三方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含上述第一方面任一实施方案的结晶水合物，以及至少一种药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，所述药物组合物被制备成注射用冻干粉针制剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、散剂、滴丸剂、经阴道或者直肠给药的栓剂或凝胶剂。第四方面，本发明涉及上述第一方面任一实施方案的水合物在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，其中所述感染性疾病为由对所述结晶水合物敏感的细菌、病毒、衣原体、支原体、真菌所致的人或动物的感染。或者，本发明涉及一种治疗人或动物中的感染性疾病的方法，该方法包括将治疗所述感染性疾病有效量的上述第一方面任一实施方案的水合物给予所述人或动物，其中所述感染性疾病由对所述水合物敏感的细菌、病毒、衣原体、支原体、真菌所致。第五方面，本发明涉及上述第一方面任一实施方案的水合物在制备用于人或动物免疫力的药物中的用途。或者，本发明涉及一种增强人或动物免疫力的方法，该方法包括将增强免疫力有效量的上述第一方面任一实施方案的结晶水合物给予所述人或动物，令人意外的是，作为特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA) 图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出辛酰乙醛亚硫酸钠0. 5水合物、 葵酰乙醛亚硫酸钠0. 25水合物、鱼腥草素钠0. 75水合物、葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物 (C10H20C(O) CH2CH(OH) SO3Na · H2O)、十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物等。本发明中的C1-C6醇(即1-6个碳原子的醇)可以是如甲醇、乙醇、异丙醇等； C2-C8醚可以是如乙醚、丁醚等；卤代C1-C6烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；C2-C8酯，除非特别指明为甲酸C1-C7烷基酯，否则包括醋酸丁酯、乙酸乙酯等；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；C6-C12的芳香烃包括苯，甲苯等； C1-C6酸为1-6个碳原子的有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等。另一方面，本发明提供具有粉末X射线衍射特征的烷基酰乙醛亚硫酸盐的结晶水合物。在一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2 θ (3-60° )测量范围内，本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相应的特征值 约 3. 0,8. 4，11. 2，14. 0，16. 9，19. 7,22. 6,25. 5,28. 3,31. 2,37. 1,40. 1,43. 1,52. 3,55. 4.在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2 θ (3-60° )测量范围内，本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠0. 25水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相应的特征值(见附图 5)约 3. 3,6. 0,9. 0，11. 2，12. 0，14. 0，16. 9，18. 0，19. 7,21. 1,22. 6,24. 1， 25. 5,27. 2,30. 3,36. 5,39. 7,43. 0,52. 3,52. 7,56. 1。在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2 θ (3-60° )测量范围内，本发明的葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相应的特征值(见附图 4)约 3. 3,5. 6,8. 4,8. 9，11. 2，11. 3，14. 0，16. 8，17. 9，19. 7,21. 0,22. 5,24. 0， 25. 4,27. 1,28. 3,31. 2,37. 1,40. 1,43. 0,52. 3。在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2 θ (3-60° )测量范围内，本发明的十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相应的特征值(见附图 6)约 5. 0,7. 5，10. 0，12. 6，15. 1，17. 6,20. 2,22. 8,27. 9,30. 5,38. 5,41. 2， 43. 9，52. 2，54. 9。十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物的晶形可有所不同。可以通过如下方法制备本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐的结晶水合物。方法Α.在反应容器中，加C7-C15的烷基甲基酮(C7-C15，包括2_八烷酮、甲壬酮、 甲基十一基酮等)，以C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等，C1-C6醇、C2-C8醚、C6-C12的芳香烃，其中包括苯，甲苯等中的一种或几种为溶剂，加金属钠，10-110°C之间搅拌；加甲酸的C1-C7烷基酯，选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、 甲酸丁酯等的一种或几种，70°C以下搅拌，放冷，加水，分去有机层，剩余物中加亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种或其水溶液或者这三者的其它盐的一种或几种或其水溶液，搅拌，使温度在70°C以内，待固体充分析出，过滤，固体物用水、或有机溶剂 C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇等，C2-C8酯、C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚、异丙醚等，卤代 C1-C6烃中一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、卤代C1-C6烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物；当将亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠替换为亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、偏重亚硫酸钾中的一种或几种或其水溶液，重复上述制备过程得烷基酰乙醛亚硫酸钾衍生物；其中，反应中所使用的烷基甲基酮甲酸的C1-C7烷基酯金属钠C6-C12的芳香烃或C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃的重量比一般可为 1 0. 3-1. 5 0. 1-0. 4 3-30。或者方法B.在反应容器中，以C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等，C1-C6醇、C2-C8醚、C6-C12的芳香烃，其中包括苯，甲苯等中的一种或几种为溶剂，加金属钠，0-90°C之间搅拌，加C7-C15的烷基甲基酮(C7-C15，包括2-八烷酮、甲壬酮、甲基十一基酮等)，加甲酸的C1-C7烷基酯，选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯等的一种或几种，0-90°C之间搅拌，放冷，分离水层，水层再用C2-C8酯、C2-C8 醚、卤代C1-C6烃中一种或几种提取，合并有机层，减压蒸去有机层，搅拌，在剩余物中滴加亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种或其水溶液或者这三者的其它盐的一种或几种或其水溶液，搅拌，使温度在70°C以内，待固体充分析出，过滤，固体物用水、或有机溶剂C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇等，C2-C8酯、C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚、异丙醚等，卤代C1-C6烃中一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、卤代C1-C6烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物；当将亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠替换为亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、偏重亚硫酸钾中的一种或几种或其水溶液，重复上述制备过程得烷基酰乙醛亚硫酸钾衍生物；其中，反应中所使用的烷基甲基酮(C7-C15)甲酸的C1-C7烷基酯金属钠C6-C12的芳香烃或C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃的重量比一般可为 1 0. 3-1. 5 0. 1-0. 4 3-30。或者方法C.在反应容器中，加烷基酰乙醛(C8-C16)，可以是癸酰乙醛、十二酰乙醛等的一种，以水、C1-C6醇、C2-C8酯、C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等，C6-C12的芳香烃，其中包括苯，甲苯等中的一种或几种为溶剂， 10-90°C之间搅拌，加亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠中的一种或几种或其水溶液或者这三者的其它盐的一种或几种或其水溶液(其中可含有少量的C1-C6酸的溶液)， 10-90°C之间搅拌，反应1 4小时后，加入少量的C2-C8酯，待固体充分析出后，过滤，固体物用水、或有机溶剂C1-C6醇、C2-C8酯、C2-C8醚、卤代C1-C6烃中一种或几种润洗，抽干，所得固体用水与乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷(包括1， 4- 二氧杂环己烷等)、DMSO、C1-C6醇、C2-C8醚、C2-C8酯、卤代C1-C6烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，干燥得烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物；当将亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠替换为亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、偏重亚硫酸钾中的一种或几种或其水溶液，重复上述制备过程得烷基酰乙醛亚硫酸钾衍生物。其中，反应中所使用的烷基酰乙醛(C8-C14)亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸盐的重量比一般可为1 0.4-2。在制备本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物过程中所使用的结晶的溶剂的体积与固体物的重量体积比为Ig 8-lOOml (W V)，较优选的重量体积比为 Ig 20-80ml (W V)，重结晶过程的温度在105°C以内。烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物或其它烷基酰乙醛亚硫酸盐结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、C1-C6醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇等； C2-C8酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；卤代C1-C6烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿等；C2-C8醚，包括乙醚、甲乙醚，异丙醚等；C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷等；二氧杂环己烷、C6-C12的芳香烃，包括苯，甲苯等中的一种或几种；烷基酰乙醛亚硫酸钠衍生物的结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇， 四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧杂环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、苯中的一种或几种。本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-100°C )、干燥时间(0. 5小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。其干燥温度优选在40-80°C。可以使用本领域中的常规方法，将本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐水合物制备成固体制剂、注射剂、经阴道或者直肠给药的栓剂或阴道凝胶，其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、栓剂等；并可用于制备烷基酰乙醛亚硫酸钠无水物。无水物的制备可由本发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如60-100°C)、干燥时间(数小时到数日)、或附有其它干燥剂 (包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法干燥后获得。用于经肠道给药的片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、 糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等；颗粒剂或干混悬剂中可含有药学上可接受的助悬剂，如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等；滴丸剂的基质可为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬质醇、鲸蜡醇、甘油、甘油明胶、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000-20000等。本发明的烷基酰乙醛亚硫酸盐的结晶水合物，适用于用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、病毒、衣原体、支原体、真菌所致的人或动物的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道细菌感染、腹腔、盆腔、胆道、伤寒感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、支气管炎、肺炎、肺结核、扁桃腺炎、咽喉炎、宫颈炎、盆腔炎、附件炎、鼻窦炎、副鼻窦炎、 中耳炎、眼睑炎、结膜炎、银屑病等疾病以及增强免疫力、肝癌的治疗或预防的药物中的应用。用量用法一般情况下，对于烷基酰乙醛亚硫酸钠结晶水合物，于成人，肌内注射 2-10mg/次，一日1-2次。静脉注射2-40mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀释。静脉滴注2-40mg，以5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化钠注射液250 500ml稀释，一日1_2次。 儿童减半量以上使用。经胃肠道给药用量用法10 70kg体重的人或动物，一般情况下 20-400mg/天，分1-4次给药；儿童减半量以上使用；栓剂一天1_2次给药。本发明人通过实验令人意外地证明，本发明含结晶水的烷基酰乙醛亚硫酸盐引湿性远低于烷基酰乙醛亚硫酸盐无水物，因此更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，本发明的结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善了制剂的可操作性，并使制备的固体制剂具有良好的溶出性能，容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速发挥其作用；并且可以防止在进行无菌分装时出现因为吸潮而产生堵塞使得装量发生差异的问题；或者可以防止在分装时出现因为吸潮而导致整个生产线被迫暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等问题。本发明的水合物的理化性质与烷基酰乙醛亚硫酸盐有明显的区别，如本发明的新鱼腥草素钠结晶水合物不能易溶解于热水，不同于中国国家药品标准中描述的新鱼腥草素钠易溶于热水的性质。图1为葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物的热分析图谱(实施例2)。图2为葵酰乙醛亚硫酸钠0. 25水合物的热分析图谱(实施例3)。图3为十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物的热分析图谱(实施例4)。图4为葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物的粉末X衍射图(实施例2)。图5为葵酰乙醛亚硫酸钠0. 25水合物的粉末X衍射图(实施例3)。图6为十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物的粉末X衍射图(实施例4)。 图7为十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物的粉末X衍射图(实施例5)。
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表1.引湿试验结果
取样时间(48小时)与0小时相比，增重％新鱼腥草素钠1水合物实施例40. 58新鱼腥草素钠无水物3. 66鱼腥草素钠1水合物0. 72鱼腥草素钠0. 25水合物3.41鱼腥草素钠无水物5. 87表2.加速稳定性试验结果取样时间㈩月)与0月相比，有关物质的倍数鱼腥草素钠1水合物0. 76鱼腥草素钠0.扔水合物0. 73鱼腥草素钠无水物1.35.新鱼腥草素钠1水合物0.92新鱼腥草素钠无水物3.41实施例1 葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物CiciH2tlC (0) CH2CH (OH) SO3Na · H2O)的制备将癸酰乙醛28克置于250ml的茄型烧瓶中，搅拌使溶解，加亚硫酸氢钠30g的饱和水溶液，控制温度20-60°C之间，搅拌反应1-4小时，降温，放置、剩余物用乙醇500ml、水 100ml、甲醇20ml进行结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，水和乙酸乙酯洗，抽滤，干燥，固体物用乙醇/水(体积比约0. 5 1)约400-600ml和1，4_ 二氧杂环己烷约5ml进行重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥，得固体，固体 42°C左右干燥6小时左右，得类白色结晶22g，熔点165°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS,未校正)。鉴别1、取结晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上温热，取上清液，滴加三氯化铁试液2
滴，即显血红色。2、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加稀盐酸约lml，滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。3、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加二硝基苯胼试液1ml，即生成橙红色沉淀。紫外取结晶物约20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氢氧化钠溶液使溶解并稀释至刻度，在波长处有最大吸收。HPLC :99. 0%。红外光谱:vKBrmaxcm_13648,3563,3486,3361,2958,2923,2852,1716,1644,1465, 1412、1297、1227、1152、1094、1033、1001、890、721、688、611。
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ESI-MS :m/z :279。卡氏法测定水分为5. 36 %。热分析平台失重约5. 8%，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值5. 63% )在误差范围内。核磁共振碳谱(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9， 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，单峰，D20 交换后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理论值C44. 99 %, H7. 87 %, S10. 01 %, Na7. 18 % ；实测值C 44. 86%, H7. 97%, S9. 90%, Na7. 07%。实施例2 葵酰乙醛亚硫酸钠1水合物(C12H23NaO5S · H2O)的制备将甲基壬基甲酮22g置于500ml的茄形瓶中，加入无水乙醚30ml、无水乙醇16ml、 苯80ml、搅拌下加金属钠3. 6g，加热，搅拌使溶解，控制温度20-60°C之间，加干燥的甲酸乙酯19ml，搅拌反应4小时，加醋酸使成酸性，分离水层，再用乙醚和苯提取，合并有机层，减压蒸去有机层，滴加亚硫酸氢钠20g的饱和水溶液，搅拌lh，将反应物冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，水和乙酸乙酯洗，抽滤，固体物用乙醇/水(体积比4 1)约 400-600ml和1，4-二氧杂环己烷约5ml进行重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥，得固体，固体70°C左右干燥4小时左右，得类白色结晶10g，熔点165-168°C 分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鉴别1、取结晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上温热，取上清液，滴加三氯化铁试液2
滴，即显血红色。2、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加稀盐酸约lml，滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。3、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加二硝基苯胼试液1ml，即生成橙红色沉淀。紫外取结晶物约20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氢氧化钠溶液使溶解并稀释至刻度，在波长处有最大吸收。HPLC纯度99. 4% (面积归一化法)。红外光谱νKBrmaxcm_13564,3486,3357,2958,2923,2852,1717,1644,1465, 1412、 1297、1226、1152、1094、1033、1001、890、721、687、611。ESI-MS :m/z :279。卡氏法测定水分为6. 01 %。热分析平台失重约4. 99% (见附图1)，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值5. 63%)在误差范围内。X粉末衍射见附图4.核磁共振碳谱(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9, 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，单峰，D20 交换后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)。
元素分析理论值C46. 29 %, H7. 77 %, S10. 30 %，Na7. 38 % ；实测值C 46. 36%, H7. 85%, S10. 22%, Na7. 30% .参照例1 鱼腥草素钠无水物的制备取少量实施例2的固体产物在82°C左右、五氧化二磷存在下，真空干燥12h以上， 放冷，放置12h，得鱼腥草素钠无水物。实施例3 葵酰乙醛亚硫酸钠0. 25水合物(C12H23NaO5S · 0. 25H20)的制备将甲基壬基甲酮22g置于500ml的茄形瓶中，加入无水甲醇10ml、苯80ml、搅拌下加金属钠3. 6g，加热，搅拌使溶解，控制温度20-60°C之间，加干燥的甲酸乙酯20ml，搅拌反应2小时，加醋酸使成酸性，分离水层，再用乙醚和苯提取，合并有机层，减压蒸去有机层，滴加亚硫酸氢钠20g的饱和水溶液，搅拌lh，将反应物冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，水和乙酸乙酯洗，抽滤，固体物用乙醇/水(体积比9 1)约500-700ml和乙腈约20ml进行重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，干燥，得固体，固体 60°C左右真空干燥5小时左右，得类白色结晶9. 2g，熔点165-168°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鉴别1、取结晶物0. Ig,加80%乙醇5ml，置水浴上温热，取上清液，滴加三氯化铁试液2
滴，即显血红色。2、取结晶物50g，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加稀盐酸约1ml，滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。3、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加二硝基苯胼试液1ml，即生成橙红色沉淀。紫外取结晶物约20mg，置IOOml量瓶中，加0. Olmol/L氢氧化钠溶液使溶解并稀释至刻度，在波长处有最大吸收。HPLC纯度99. 2% (面积归一化法)。红外光谱:vKBrmax011-13563、3486、3325、2958、2923、2852、1717、1644、1465、1412、 1230、1226、1151、1120、1095、1035、1001、890、807、720、690、610。ESI-MS :m/z :279。卡氏法测定水分为1. 59%。热分析平台失重约1. 45% (见附图2)，这与样品含有0. 25个结晶水的结果(理论值1.47% )在误差范围内。核磁共振碳谱C3C-NMR, 600MHz, DMSO-D6) δ :209. 3,80. 3,46. 4,43. 3,31. 9, 29. 5,29. 4,29. 3,29. 2,23. 6,22. 7，14. 6 (-CH3) · 1H-WR (600MHz，DMSO-D6) δ :5. 52 (d, 1Η)， 4. 28 (m, 1Η)，3. 33 (水峰，单峰，D20 交换后消失)，2. 71-2. 74 (m, 1H)，2. 56-2. 60 (m, 1H)， 2. 39-2. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 45 (m, 2H)，1. 24-1. 28 (m, 12H)，0. 86 (t, 3H)。元素分析理论值C46. 97 %, H7. 72 %, S10. 45 %，Na7. 49 % ；实测值C 46. 86%, H7. 84%, S10. 33%, Na7. 35% .实施例4 十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物(C14H27NaO5S · H2O)的制备向500ml的烧瓶中，加入无水甲苯150ml、搅拌下加金属钠4. 2g，加热，搅拌使溶解，控制温度20-60°C之间，将甲基十一酮30g的苯溶液滴加反应瓶中，搅拌，滴加干燥的
12甲酸乙酯22ml，搅拌反应3-5小时，将反应物冷却到15°C以下，放置，加醋酸使呈酸性、分去水层，再用甲苯提取，合并有机层，减压蒸去溶剂，剩余物中滴加亚硫酸氢钠30g的水溶液IOOml，加毕，500C左右搅拌0. 5h，放置，降温至20°C °C以内，待固体充分析出，抽滤，水和二氯甲烷洗，抽滤，将固体物用乙醇200ml、水150-250ml、乙腈20ml进行重结晶，冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，所得的结晶在50°C左右干燥4小时左右，得新鱼腥草素钠1结晶水合物约18g，熔点164-168°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鉴别1、取结晶物0. lg，加乙醇5ml，置水浴上温热，取上清液，滴加三氯化铁试液2滴， 即显红色。2、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加稀盐酸约lml，滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。3、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加二硝基苯胼试液1ml，即生成橙红色沉淀。HPLC 纯度99. 5%。红外光谱:vKBr,01^3560,3477(宽)、2956、2920、2850、1715、1640、1464、1412、 1222、1165、1152、1098、1040、999、721、687、610。ESI-MS :m/z 307，283，255，225。卡氏法测定水分为5. 43%。热分析平台失重约5. 32%，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值5. 17% ) 在误差范围内(见附图3)。粉末X衍射图见附图6。核磁共振碳谱(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 4，80. 3，46. 5，43. 3，31. 9， 29. 67,29. 66,29. 59,29. 56,29. 35,29. 23,23. 67,22. 73，14. 59 (-CH3) · 1H-NMR(600MHz, DMSO-D6) δ :5. 46 (IH)，4. 27 (IH)，3. 32 (水峰，单峰，D20 交换后消失)，2. 70-2. 73 (m, 1H)， 2. 55-2. 59 (m, 1H)，2. 38-2. 45 (m, 2H)，1. 42 (m, 2H)，1. 237-1. 271 (m, 16H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理论值C48.，H8. 39%，S9. 20%，Na6. 60% ；实测值C 48. 20%, H8. 47%, S9. 14%, Na6. 67%。实施例5 十二酰乙醛亚硫酸钠1水合物的制备将十二酰乙醛20克置于250ml的茄型烧瓶中，搅拌使溶解，加偏重亚硫酸钠Ig 和亚硫酸氢钠20g的水溶液100ml，控制温度20-60°C之间，搅拌反应2_5小时，降温，放置、待固体充分析出，过滤、水和氯仿洗，抽滤，固体用甲醇IOml、乙酸乙酯6ml、乙醇200ml、 水200ml进行结晶，将反应物冷却到15°C以下，放置，待固体充分析出，抽滤，所得的结晶在50°C左右干燥4小时左右，得新鱼腥草素钠1结晶水合物约15g，熔点164-168°C分解 (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)。鉴别1、取结晶物0. lg，加乙醇5ml，置水浴上温热，取上清液，滴加三氯化铁试液2滴， 即显红色。2、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加稀盐酸约lml，滴加碘试液数滴， 显示的黄色即消失。
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3、取结晶物50mg，加氢氧化钠试液Iml溶解后，加二硝基苯胼试液1ml，即生成橙红色沉淀；。HPLC纯度:99.6% (面积归一化法)。红外光谱:vKBrmaxcm_13557,3477,3361,2956,2920,2850,1715,1640,1464,1412, 1222、1165、1152、1098、1040、999、722、687、610。ESI-MS:m/z 307，255，225。卡氏法测定水分为5.33%。热分析平台失重约5. 23%，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值5. 17% ) 在误差范围内。核磁共振碳谱(13C-NMR,600MHz, DMSO-D6) δ :209. 4，80. 3，46. 5，43. 3，31. 9， 29. 67，29. 66，29. 59，29. 56，29. 35，29. 23，23. 67，22. 73，14. 59 (-CH3). 1H-NMR (600MHz, DMSO-D6) δ :5. 46 (IH)，4. 27 (IH)，3. 32(水峰，单峰，D20 交换后消失)，2. 70-2. 73 (m，1H)， 2. 55-2. 59 (m, 1H)，2. 38-2. 45 (m, 2H)，1. 42 (m, 2H)，1. 237-1. 271 (m, 16H)，0. 86 (t, 3H)；元素分析理论值C 48. 26%, H8. 39%, S9. 20%，Na6. 60%，实测值C 48. 32%, H8. 45%, S9. 15%, Na6. 70%。参照例2 新鱼腥草素钠无水物的制备取少量实施例4的固体产物在80°C左右、五氧化二磷存在下，真空干燥Mh以上， 放冷，放置12h，得新鱼腥草素钠无水物。实施例6 本发明水合物冻干粉针的制备取3-羟丙基β-环糊精10g、甘露醇5g，亚硫酸氢钠lg，EDTA 二钠O.Olg，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g，加注射用水800ml左右，搅拌使溶，加发明水合物2g，搅拌使溶， 用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4. 5 7.0，加活性碳0.01 0.5% (W/ V)搅拌15-30min，过滤，用0. 22微米微孔滤膜过滤，按^ig/瓶或^ig/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。实施例7 本发明水合物冻干粉针的制备取甘露醇5g，焦亚硫酸钠lg，EDTA 二钠0. Olg，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50g， 加注射用水800ml左右，搅拌使溶，加发明鱼腥草素钠1水合物或鱼腥草素钠1水合物2g， 搅拌使溶，用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为4. 5 7. 0，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)搅拌15-30min，过滤，用0. 22微米微孔滤膜过滤，按^ig/瓶或IOmg/瓶分装， 真空冷冻干燥，压塞，得成品。实施例8 本发明注射液的制备取本发明新鱼腥草素钠1水合物，吐温_8010g，丙二醇200ml，柠檬酸钠2g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯200g，亚硫酸钠2g，EDTA 二钠0. 5g，加注射用水搅拌使溶解，1_5M左右的柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节pH为4. 0 8. 5，加活性碳0. 1 % (W/V)搅拌15 45min， 过滤，补水至2000ml，用0. 22微米微孔滤膜过滤，溶液通氮气饱和，按10_50ml/支分装，灭菌得成品。实施例7 本发明水合物注射液的制备取本发明鱼腥草素钠1水合物或新鱼腥草素钠1水合物，丙二醇100ml，柠檬酸钠2g，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯200g，亚硫酸氢钠2g，EDTA 二钠0. 5g，加注射用水搅拌使溶解，1-5M左右的柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节pH为4. 0 6. 5，加活性碳0. 1 % (W/V) 搅拌15 45min，过滤，补水至2000ml，用0. 22微米微孔滤膜过滤，溶液通氮气饱和，按 10-50ml/支分装，灭菌得成品。 实施例9 本发明水合物无菌粉针的制备取无菌的鱼腥草素钠0. 5水合物或无菌的新鱼腥草素钠1水合物0. 2Kg与无菌的甘露醇或山梨醇IOkg混勻，以无菌分装工艺按主药^ig/瓶或IOmg/瓶或20mg/瓶或40mg/ 瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例9 本发明水合物无菌粉针的制备取无菌的鱼腥草素钠1水合物或无菌的新鱼腥草素钠1水合物0. 2Kg与无菌的甘露醇或山梨醇10kg、无菌的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2Kg混勻，以无菌分装工艺按主药 4mg/瓶或IOmg/瓶或20mg/瓶或40mg/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例10 本发明鱼腥草素钠0. 25水合物片或胶囊(主药20mg/粒)处方鱼腥草素钠0.25水合物20g微晶纤维素75g羧甲基淀粉钠5g5% PVP 30 (50%的乙醇水溶液)适量硬脂酸镁2g将鱼腥草素钠0. 25水合物(实施例2方法制备)、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过 100目筛，混勻，用5% PVP 30的50%的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。实施例10 本发明新鱼腥草素钠1水合物片或胶囊(主药20mg/粒)处方新鱼腥草素钠1水合物20g微晶纤维素175g羧甲基淀粉钠5g硬脂酸镁2g将新鱼腥草素钠1水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，混勻，直接滚压，过18-24目筛制粒，加硬脂酸镁混勻，压片或灌装胶囊。实施例11 本发明水合物颗粒(主药 90mg/包)处方 鱼腥草素钠0. 25水合物90g甘露醇180g乳糖200g羧甲基淀粉钠5g黄原胶IOg固体食用香精Ig 5 %羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液适量
将鱼腥草素钠0. 5水合物、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠、黄原胶、食用香精过100 目筛，混勻，用5%的羟丙基甲基纤维素的50%乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24 目筛制粒，60°C以下干燥，过14-20目筛整粒后，分包装。实施例12 本发明水合物颗粒(主药60mg/包)处方(新)鱼腥草素钠水合物60g乳糖285g瓜尔胶5g羟丙基纤维素5g固体食用香精Ig5 %的聚维酮K30乙醇水溶液适量将乳糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、食用香精过100目筛，混勻，用5%的聚维酮K30的 90%乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，60°C以下干燥，过14-20目筛整粒后，加过100目筛的鱼腥草素钠0. 25水合物或鱼腥草素钠1水合物或新鱼腥草素钠1水合物(按本发明中的实施例方法制备)、混勻，分包装。实施例13 鱼腥草素钠0. 25水合物或1水合物的栓剂QOmg/粒)处方鱼腥草素钠0. 25水合物或1水合物2g聚乙二醇400080g甘油5ml泊洛沙姆20g亚硫酸钠2g吐温80Iml ；将本发明鱼腥草素钠0. 5水合物或1水合物、亚硫酸钠、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐温80混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至勻、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。药理学试验实验例1 本发明水合物抗菌活性实验新鱼腥草素钠1水合物体外实验(采用琼脂平板稀释法)，发现其对大肠杆菌、肺炎链球菌、金葡球菌、伤寒杆菌、流感杆菌、白色念珠菌、隐球菌、孢子丝菌等细菌及真菌都有抑菌作用，抑菌浓度约为0. 08 2mg/ml。鱼腥草素钠0. 25水合物或1水合物体外实验(采用琼脂平板稀释法)，发现对大肠杆菌、肺炎链球菌、金葡球菌、伤寒杆菌、流感杆菌、白色念珠菌、隐球菌、孢子丝菌等细菌及真菌都有抑菌作用，抑菌浓度约为0. 08 2mg/ml。实验例2 本发明水合物对单核细胞吞噬功能的影响将30只昆明种小鼠分为3组，每组10只，经腹腔注射给药，对照组给予生理盐水， 给药组注射不同浓度的本发明药物(实施例2和实施例4方法制备的药物，加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯水溶液溶解)，连续5天，第6天各组均注射5%的淀粉1ml，1小时后注射鸡红细胞1ml，再间隔1小时后处死小鼠，吸取腹腔渗出液涂片，瑞氏染色后观察巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬率，结果表明，与对照组相比差异具有显著性，结果见下表。表3.本发明水合物对单核细胞吞噬功能的影响


本发明涉及抗感染性疾病的治疗药物及其制备方法和用途，即烷基酰乙醛亚硫酸盐衍生物及其制备方法和用途，该衍生物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌、病毒、衣原体、支原体、真菌所致的人或动物的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道细菌感染、腹腔、盆腔、胆道、伤寒感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、宫颈炎、副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎、结膜炎、银屑病以及增强免疫力和肝癌的治疗或预防的药物中的应用。