专利名称：用于治疗神经系统病症的化合物的制作方法神经系统病症是神经系统的非正常状态。可以根据结构或受影响的主要部位、机能障碍的特性或主要原因(例如，遗传性病症、受伤、传染)而对它们进行分类。一些神经系统病症，例如帕金森氏病和中风是众所周知的，而其他病症则非常罕见。世界卫生组织(WHO)最近的一项研究发现世界范围内神经系统病症几乎占全球疾病负担总量的11%。总之，神经系统病症的负担难以用语言表达，并且包括直接医疗费用、残疾、生活质量以及失去生产力。从美国经济来看，仅阿耳茨海默氏病每年就要花费1480亿美元。神经系统病症的负担预期在全球基础上增长，这是因为在未来数十年，世界上人口最多的国家中，人口变化会导致患有神经退行性疾病的人数显著增长。NMDA 受体在大脑中存在介导神经活性的四类兴奋性氨基酸(EAA)受体NMDA(N_甲基-D-天冬氨酸)受体、AMPA (2-氨基-3-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸)受体、红藻氨酸盐受体和促代谢受体。谷氨酸盐受体介导中枢神经系统的快速兴奋性突触传递并广泛分布在神经和非神经细胞上，调节中枢和外周神经系统中的广谱进程。谷氨酸盐门控离子通道的NMDA亚型介导了中枢神经系统的神经元之间的兴奋性突触传递(Traynelis等人，Pharmacol Rev(2010)62:405-96)。NDMA受体由GluN I、GluN2 (A、B、C和D)和GluN3 (A和B)亚基组成，其决定天然NMDA受体的功能特性。GluN I亚基与一个或多个GluN2亚基的共表达需要形成功能通道。除结合到GluN2亚基上的谷氨酸盐以外，NMDA受体需要结合协同激动剂(在GluN I亚基的甘氨酸)从而使受体发挥作用。甘氨酸结合位点也建立在GluN2亚基之上。在静息膜电位下，由于镁离子使通道孔电压依赖性阻断，所以NMDA受体大多为非活性的。去极化释放该通道阻断并允许钙和如钠离子的一价离子通过。NMDA受体参与广泛的中枢神经系统的生理和病理过程，并且贯穿大脑的神经元中被发现，包括被认为在情绪功能、焦虑和抑郁中起到一定作用的皮质-边缘区域(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。很多研究已证明 NMDA 受体的多种拮抗剂的抗抑郁效应。已报道了 NMDA受体的竞争性、无竞争性和非竞争性拮抗剂的抗抑郁活性(Trullas 等，(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10;Layer 等人,(1995)PharmacolBiochem Behavi 52:621-627;Decollogne 等人，(1997)Pharmacol Biochem Behav58:261-268;Przegalinski 等人，(1997)Neuropharmacology 36:31-37;Przegalinski等人，(1998)Pol J Pharmaco150:349-354;Skolnick P Eur J PharmacoI375:31-40;Berman 等人,(2000)Biol Psychiatry 47:351-4;Kroczka 等人，(2000)PolJ Pharmacol52:403-106;Skolnick 等人，(2001)Pharmacol Res 43:411-423;Kroczka等人，(2001)Brain Res Bull 55:297-300;Poleszak 等人，(2004)Pharmacol BiochemBehav 78:7-12; Zarate 等人，(2006) Arch Gen Psychiatry 63:856-64; Poleszak 等人，(2007)PharmacoI Biochem Behav88:158-164;Poleszak 等人，(2007)Pharmacol Rep57:654-658;Maeng 等人,(2008)Biol Psychiatry 63:349-52;Preskorn 等人，(2008)JClin Psychopharm 28:631-637，Li 等人，(2010) Science 329:959-64，Diazgranados 等人,(2010)Arch Gen Psych 67:7 93-802。？01682&1^等人表明某些抗拮剂(特别是CGP 37849和L-701, 324)的NMDA受体结合直接涉及它们的抗抑郁效果(Poleszak等人，(2007) Pharm.Reports59:595-600)。NMDA受体拮抗剂在慢性疼痛的治疗中也是有益的。例如，已报道在一定条件下 NMDA 受体拮抗剂产生镇痛作用(Wong 等人,(1995)Acta Anaesthesiologica Sinica33,227-232)。在鼠中的神经结扎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏和上发条样疼痛都可以由非具竞争性、竞争性和GluN2B选择性NMDA受体拮抗剂来减轻(Boyce等人，(1999)Neuropharmacol 38:611-623)。慢性疼痛(包括由于外周神经或中枢神经受伤引起的神经性疼痛)通常证明是很难治疗的。已证明采用氯胺酮和金刚胺治疗慢性疼痛是有益的，并且认为氯胺酮和金刚胺的镇痛作用是通过NMDA受体阻断而介导的。一些病例报道已表明金刚胺或氯胺酮的全身给药主要减轻创伤诱导的神经性疼痛的强度。小规模的双盲法、随机临床试验证实了金刚胺可以显著减轻癌症患者的神经性疼痛(Pud等人，(1998), Pain 75:349-354)，并且氯胺酮可以减轻患有周围神经损伤(Felsby等人，(1996), Pain 64:283-291)、周围性血管疾病(Perrson 等人,(1998), Acta AnaesthesiolScand 42:750-758)的患者或者供肾者(Stubhaug等人，(1997), Acta Anaesthesiol Scand41:1124-1132)的疼痛。由反复针刺产生的“上发条样疼痛”也可以明显减轻。这些发现表明由痛感输入(nociceptive input)引起的中枢敏化能够通过给药NMDA受体拮抗剂来防止。NMDA受体拮抗剂也有益于治疗帕金森氏病(Blandini和Greenamyre (1998), Fundam Clin Pharmacol 12:4-12)、脑癌(Takano, T.等人，(2001)，Nature Medicine 7:1010-1015;Rothstein, J. D.和 Bren, H. (2001)Nature Medicine7:994-995; Rzeski1W.等人，(2001)，Proc. Nat’I Acad. Sci 98:6372)以及包括抑郁症和躁郁症的神经精神病症，其每年影响超过六千万的美国人。在美国几乎六分之一的个体在他们生活中的某些时候受到抑郁的影响(Hyman, (2008)Nature 455:890-893)。世界卫生组织(2001)将抑郁评为年龄为15-44岁的个体中，单一的最常见的能力丧失的起因。抑郁的治疗包括多样性的抗抑郁药物治疗、心理治疗，以及对在这些措施中失败的人而言，使用电惊厥治疗和经颅磁刺激。不幸地是，估计有30-40%受影响的个体对当前的各种治疗具有耐受性(Rush 等人,(1998) J Clin Psychiatry 59 (suppl 20) :73-84)。在抑郁的模型中，NMDA受体复合物的功能性拮抗剂表现出抗抑郁活性。Trullas和Skolnick在老鼠强迫游泳试验(FST)和悬尾试验(TST)中证明了 AP-7、MK-801和ACPC的抗抑郁活性(TrullasR, Skolnick P(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10)。很多报道已确认了该发现并且将该发现延伸至还包括 GluN2B NMDA 受体拮抗剂(Layer 等人，(1995) Pharmacol Biochem Behavi52:621-627; .Maeng 等人，(2008) Biol Psychiatry63:349-52，Li 等人，(2010) Science329:959-64)。辉瑞(Pfizer)的第7，019，016号美国专利提供了治疗包括抑郁的某些病症的方法，该方法包括给药某些GluN2B亚基选择性NMDA拮抗剂。该发明可以治疗的病症包括由癫痫性发作、神经毒素中毒、不宁腿综合征、多系统萎缩症、非血管性头痛和抑郁引起的听觉缺失、视觉丧失、神经退行性变 。第5，710，168号美国专利要求保护某些具有GluN2B亚基选择性的化合物用于治疗易受阻断NMDA受体位点的治疗影响的疾病或疾病状态中的用途，包括外伤性脑损伤、脊髓损伤、疼痛、精神疾病状态、药瘾、偏头痛、低血糖、抗焦虑疾病状态、尿失禁以及由CNS手术、心脏直视手术或在心血管系统功能受损时的任何过程引发的缺血事件。阿斯利康(AstraZeneca)的第6，479，553号美国专利提供了某些化合物，特别是美金刚、布地品、金刚胺(amantidine)、5_氨基羰基_10，11- 二氢-5H- 二苯并[a, d]环庚烯-5，10-亚胺、右美沙芬和NPS 1506，以及EP 279 937和EP 633 879公开的化合物，尤其是潜在用作抗抑郁剂的(S)-I-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺。特别地，这些化合物预期用于治疗与神经退行性病症(如阿耳茨海默氏病)有关的抑郁。豪夫迈 罗氏(Hoffman La-Roche)的第6，432，985号美国专利提供了某些具有作为NMDA GluN2B亚基选择性拮抗剂的活性的神经保护取代哌啶化合物。默沙东公司(Merck&Co.)的PCT公开WO 06/017409提供了某些1，3- 二取代的杂芳基化合物，其是用于治疗神经疾病状态(如疼痛、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、焦虑、癫痫和中风)的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。埃莫里大学(EmoryUniversity)的 PCT 公开 WO 02/072542 描述了一类 pH 依赖的NMDA受体拮抗剂，使用卵母细胞测试并在癫痫实验模型中,所述拮抗剂表现出体外测试的pH敏感性。埃莫里大学和NeurOp有限公司的PCT公开WO 09/006437描述了一类pH敏感的NMDA拮抗剂，其用于治疗包括中风、外伤性脑损伤、神经性疼痛、癫痫和相关的神经病学事件或神经退行性变的病症。尽管NMDA受体拮抗剂可以用于治疗许多病症，迄今，剂量限制副作用已阻碍了NMDA受体拮抗剂对这些疾病状态的临床使用。因此，尽管谷氨酸盐拮抗剂具有治疗多种严重病症的潜在性，但副作用的严重性已经使得许多人放弃了可以发展耐受良好的NMDA受体拮抗剂的希望(Hoyte L.等人，(2004) Curr. Mol Med. 4 (2) : 131-136;Muir, K. W.和Lees, K. R. (1995)Stroke 26:503-513;Herding, P. L. , ed. (1997)"Excitatory amino acidclinical results with antagonists^Academic Press;Parsons 等人，(1998)Drug NewsPerspective 11:523569)。pH敏感性NMDA受体在哺乳动物大脑中，细胞外pH是高度动态性的，并且影响许多生物化学过程和蛋白质的功能，包括谷氨酸盐受体功能。NMDA受体的pH敏感性受到越来越多关注，原因有两个。首先，用于PH 7.4的质子抑制的IC5tl值使受体处于生理pH的紧张性抑制下。其次，在突触传递、谷氨酸盐受体激活、谷氨酸盐受体摄取期间，尤其在如局部缺血或痉挛的病理状态期间，PH变化广泛记录于中枢神经系统中(Siesjo,BK (1985), Progr Brain Res 63:121-154;Chesler,M(1990), Prog Neurobiol34:401-427;Chesler 和 Kaila (1992)，Trends Neurosci15:396-402;Amato 等人，(1994)，J Neurophysiol 72:1686-1696)。在中风期间，短暂性局部缺血导致pH急剧下降到 6. 4-6. 9(Mutch & Hansen(1984)J Cereb Blood Flow Metab 4:17-27，Smith等人，(1986)J Cereb Blood Flow Metab 6:574-583;Nedergaard 等人，(1991)AmJ Physiol260(Pt3):R581-588;Katsura 等人，(1992a)Euro J Neursci 4:166-176 ；以及 Katsura & Siesjo(1998)^Acid base metabolism in ischemia〃in pH andBrain function (Eds Kaila & Ra nsom)Wiley-Liss, New York)。除局部缺血以夕卜，存在许多pH在正常和非正常条件下变化的其他情形的实例，包括神经性疼痛(Jendelova & Sykova(1991)Glia 4:56-63;Chvatal 等人，(1988)Physiol Bohemoslov37:203-212; Sykova 等人，(1992) Can J Physiol Pharmacol 70: Suppl S301-309; Sykova& Svoboda(1990)Brain Res 512:181-189)和帕金森氏病，其可以导致更低的局部pH(参见，例如，Chesler (1990)Prog Neurobiol 34:401-427，Chester &Kaila(192)Tr Neurosci15:396-402,以及 Kaila & Chesler (1998) "Activity evoked changes in extracellularpH〃in pH and Brain function (Kaila 和 Ransom 编辑) Wiley-Liss, New York)。在疫挛期间也会发生酸化(Siesjo等人，(185) J Cereb Blood Flow Metab5:47-57;Balestrino & Somjen(1988)J Physiol 396:247-266 ；以及 Xiong &Stringer (2000) J Neurophysiol 83:3519-3524)。此外，其他类型的脑损伤可以导致酸化(Kaku 等人，(1993)，Science 260:1516-1518;Munir 和 McGonigle(1995)，JNeurosci 15:7847-7860; Vornov 等人，(1996)，J Neurochem 67:2379-2389; Gray 等人，(1997), J Neurosurg Anesthesiol 9:180-187;O，Donnell 和 Bickler(1994)，Stroke25:171-177;Tombaugh 和 Sapolsky 评审的(1993)，J Neurochem 61:793-803)和痉挛持续(Balestrino 和 Somjen (1988), J Physiol (Lond) 396:247-266; Velisek 等人，(1994), ExpBrain Res 101:44-52)。埃莫里大学的PCT公开WO 06/023957描述了选择化合物的方法，该化合物可以以激活NMDA受体拮抗剂的方式而用于治疗缺血性损伤或pH降低的病症。目前仍然需要用于治疗神经系统病症的改进的降低毒性的化合物和方法。特别是，需要用于各种起源的神经精神病症、神经退行性病症和其他神经系统病症的改进治疗，其具有提闻的效率和减少的副作用。发明概述提供了通式I的化合物，其用于治疗、预防或减少神经系统病症的症状，所述神经系统病症包括但不限于神经精神性和神经退行性疾病和病症。在某些实例中，具体已知病症是由NMDA受体激活引起的。特别是，提供了用于治疗或预防具有患病风险或已患病的患者中的抑郁或焦虑的化合物。本文所述的某些化合物在脑组织(由于病理状态而具有低于正常的pH)中具有增强的活性。在一个中，提供了治疗或预防神经系统病症、特别是抑郁和焦虑的方法，其包括对有需要的主体给予通式I化合物或其药物可接受的盐、酯、前药或衍生物，任选地组合有药物可接受的载体提供了化合物、药物组合物以及治疗或预防某些神经系统病症的方法，所述病症包括与NMDA受体激活有关的病症，其包括神经精神病症、神经退行性病症和其他神经系统疾病、病症和疾病状态，包括中风、脑损伤、癫痫、神经精神病症、情感障碍、慢性疼痛和相关疾病状态。提供了通式I[结构]的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药或衍生物其中，Ar1、Ar2，m、n、p和q，A，R3，Q，Y，R，X和Z如本文所定义。