专利名称：一种供注射用西他沙星药物组合物及其制备方法近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，其中抗生素的市场份额约为 250亿 260亿美元。当前，全球抗感染药物市场正面临从品牌药向非专利药的关键转变， 也导致了 2006年该市场销售收入较2004年略微下降了 1. 8%，2007年比上年增长了 6. 5%左右，2008年将以59Γ6%的速度增长，增速略有降低；由于新产品产生显著的拉动作用，2010 年抗感染药市场将达到近年来的增长峰值。在国内医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第1位，年销售额为200 多亿元，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家在生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。值得一提的是，近年来，喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额处于明显上升态势。喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。 本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。氟喹诺酮类抗感染药是一类以1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸为基本结构的全合成抗生素。1962年美国Merling-Winthrop研究所在合成抗疟药氯喹的过程中偶然发现的第1个含有4-喹酮母核的药物-萘啶酸(Nalidixic acid)开辟了化学合成药物对抗病原微生物感染的新途径.但由于萘啶酸的抗菌谱窄、抗菌力弱、血浆浓度较低，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。现已被淘汰；第2代以吡哌酸 (Pipemidic acid)和西诺沙星(Cinoxacin)为代表，抗菌活性有所提高，但血浆浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染，现亦较少用；第3代的主要特点是在母核6位碳上引入氟原子， 并在侧链上引入哌嗪环或甲基恶唑环，使抗菌活力明显增强，血浆药物浓度大为提高，在组织和体液内分布较广，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。新型喹诺酮类药物西他沙星等由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。 关于体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、组织分布广泛，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，是治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。新型喹诺酮类抗生素，由于其化学结构，对光较为敏感，采用常规制备方法，易造成降解，变色。因此有必要开发稳定的，含有西他沙星的药物组合物。为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种稳定的西他沙星药物组合物，经过大量的技术方案的设计和研究，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种高固含量甘露醇为辅料的西他沙星冻干粉针剂。通过本发明技术方案极大的减少甚至完全消除了以高固含量甘露醇为辅料的西他沙星冻干粉针制剂冻干过程中炸瓶的现象，提高了得率，节约了能源，并且无需苛刻的冻干参数控制，极大的提高了生产的效率。西他沙星由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在一定程度上对溶液祈祷稳定作用，或者由于标示量小，冻干后成形性差，加入甘露醇可以获得饱满良好的制剂外观，往往需要加入较高的固含量的甘露醇和采用较大的灌装体积，在冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的冻干粉针制剂的制备方法，甘露醇在水溶液中的浓度为0.广20mg/mL，抑制氢键的化合物在水溶液中的浓度为25 200mg/mL。所述的一种以高固含量甘露醇为辅料的西他沙星冻干制剂，在含有活性药物成分、甘露醇以及抑制氢键化合物的水溶液中还可以加入NaOH以调节水溶液的酸碱度。本发明一种以高固含量甘露醇为辅料的西他沙星冻干粉针及其制备方法，通过在处方组成中加入抑制氢键的化合物氯化钠，加大的减少甘露醇水溶液中的氢键形成，因而避免了以高固含量甘露醇为辅料的西他沙星冻干粉针制剂在制备过程中由于甘露醇在升温时氢键集体断裂，体积急剧扩大导致的炸瓶，提高了产品得率，减少了产能、原辅料和内包装材料的浪费，避免了随炸瓶泄露的活性成分对操作工作造成的伤害，减少了生产清场的困难，降低了交叉污染的风险。同时不需要苛刻的冻干参数控制，无需延长冻干时间，节约能源，并且重现性好。由于突破了炸瓶对甘露醇固含量和溶液灌装量的限制，可以采用更高固含量的溶液，所得的西他沙星冻干粉针制剂外观更好，在较小容积的西林瓶中灌装较大体积溶液也成为可能，有利于大规格药物作为活性成分的冻干粉针制剂采用较小的包装体积。进而有利于节约包装和运输成本。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，由于在保证极低炸瓶率的同时无需延长冻干时间，大大提高了生产效率，生产成本大幅度降低，从而可以产生可观的经济和社会效益。普通方法制备西他沙星冻干粉针剂(50mg规格) 处方西他沙星50g 甘露醇300g注射用水加至10000mL 共制成1000瓶取西他沙星置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均勻，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均勻，测定中间体含量，合格后用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，滤液灌装于无菌的25mL西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，最后干燥稳定品温为35°C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率为25. 8%。 实施例2
改进后方法制备西他沙星冻干粉针剂处方
西他沙星50g 甘露醇100g 氯化钠20g 氢氧化钠417g 注射用水加至10000mL 共制成1000瓶
取西他沙星置容器中，加80%量的注射用水，搅拌使其溶解并混合均勻，再加入甘露醇，氯化钠及氢氧化钠，搅拌使其溶解并混合均勻，测定中间体含量，在无菌条件下灌装于 25mL西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干机，关闭箱门，最后干燥温度品温为 350C，保持该温度3小时后，压塞，出箱，轧口，炸瓶率为0. 1

本发明涉及一种稳定的西他沙星药物组合物，包含有效治疗量的选自西他沙星的新型口服喹诺酮抗生素药物和甘露醇等药学上可接受的辅料，本发明的药物组合物可用于治疗治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染。