专利名称：一种治疗糖尿病视网膜病的药物的制作方法脑中风是威胁人类健康的发病率较高的疾病。脑中风是指由于各种脑血管病变引起的，以急性起病和脑功能缺失为共同特征的最常见的神经科疾病，是因为出现了脑组织的缺血缺氧，根源在脑子的血管病变，包括栓塞、血栓、供血不足等。脑中风有着高发病、高死亡、高致残等特点，主要症状包括偏瘫、偏身感觉障碍(麻木)、语言障碍、智力障碍，这些都影响着患者的生活质量。研究表明，脑中风难治的一个重要的原因是治疗“时间窗”很短，一般3到6小时。大多数患者入院时已超过最佳治疗时期，脑组织已经受到损害，难免不留下后遗症了。另外，中风治疗中，预防性治疗极为有效和关键。三七总皂苷现已被广泛用于治疗脑中风，其制剂有血塞通注射液、血塞通滴丸等。
本发明将黄芩苷与三七总皂苷合理配伍，用于治疗治疗和预防脑中风，保护脑血管意外中的脑细胞同时，公开了以该药物组合为基础配合葛根素、阿魏酸、贯叶金丝桃素、槲皮素、姜黄素等治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、老年痴呆、血管性痴呆、肝纤维化、肾间质纤维化等治疗用途。药物的组方背景及依据黄芩《神农本草经》记载“主诸热黄疸，肠癖泄痢，逐水，下血闭，恶疮疽蚀火疡。黄芩中含黄芩甙元、黄芩甙、汉黄芩素、汉黄芩甙、黄芩新素、苯甲酸、β-谷甾醇等。黄芩煎剂在体外有较广的抗菌谱，对伤寒杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌等均有抑制作用。对流感病毒、钩端螺旋体及多种致病真菌亦有抑制作用。此外，还有解热、降压、利尿、镇静、利胆、保肝、降低毛细血管通透性，以及抑制肠管蠕动等功能。由黄芩中提取所得到黄芩苷，是黄芩中的主要药理成份之一。近年来的的研究表明黄芩苷具有抗菌、抗炎、抗氧化、解热、防止糖尿病并发症、保护心肌缺氧细胞、脑损伤的保护、抗肿瘤、抗HIV病毒、防止皮肤晒伤等种种作用。可以看出，黄芩、黄芩苷药理作用相当广泛。三七药理作用亦十分广泛，包括1、三七对血液和造血系统的作用，有良好的止血功效，能明显缩短出血和凝血时间。2、三七对心血管系统的作用，具有明显的扩张血管、增加冠脉流量、减低冠脉阻力及降低心肌耗氧的功效，是理想的扩冠药物。又有降低动脉压及略减心率的作用，使心脏工作量减低。3、三七具有扩张周围血管的作用，对动物脑、眼底血管及冠状动脉也有扩张作用。三七可明显减少心肌的耗氧量，故可增加强耐缺氧能力。4、对神经系统的作用，三七地上部分含人参二醇型皂甙，对中枢神经有一定的抑制作用，因而具有镇静、安定、催眠的作用。三七地下部分含有较多的人参三醇型皂甙，对中枢神经有兴奋作用，能提高脑力和体力活动，因而具有抗疲劳、提高学习和记忆能力的作用。5、抗炎症作用，三七对于大鼠背部皮下植棉球引起的结缔组织增生性炎症及棉球引起的肉芽肿有非常明显的抑制作用。6、三七对免疫系统的功用，具有免疫调节剂的作用，能使过高或过低的免疫反应恢复到正常，但不干扰机体正常的免疫反应。三七总皂甙能明显地增加溶血空斑数。三七水煎剂或三七多糖对小鼠体内抗原结合细胞的生成具有明显的促进作用。7、三七的抗肿瘤作用，三七Rb1及其它多种皂甙可通过对抗肿瘤坏死因子(TNF)引起的恶病质而对肿瘤及其感染患者具有保护作用，可较完全地阻止TNF引起的脂肪细胞形态学变化。皂甙Rb1可阻止TNF对机体摄取三酰基甘油的抑制作用；皂甙Rb1还能阻止TNF对脂肪酸再酯化的抑制作用。三七皂甙的另一抗肿瘤作用可能为间接作用，即增强和刺激机体的免疫功能。三七多糖也具有刺激免疫功能而产生的抗肿瘤作用。8、抗衰老、抗氧化作用，机体内脂质过氧化物(LPO)的异常积累，将促进衰老及动脉粥样硬化等多种疾病的发生。实验证明，三七能显著降低大鼠脑组织和血液中LPO的含量，同时，还能明显提高脑组织及血液中的SOD的活性。9、三七对物质代谢的影响，三七皂甙有升高或降低血糖的作用。但三七皂甙对血糖的影响取决于动物状态及机体血糖水平，因而具有自动双向调节血糖的功能。10、三七皂甙可显著延长小鼠的游泳时间，表现出较强的抗疲劳作用。11、据报道，三七提取物可增强机体的抗辐射能力，并减轻对造血系统的损伤。12、其他作用三七制剂对豚鼠、兔和人的离体子宫平滑肌以及人的离体圆韧带有兴奋作用。临床上以三七制剂治疗子宫脱垂、输卵管阻塞已获良效。总之，治疗范围相当广泛。
三七总皂甙注射液对脑血管病后遗症，特别是急性缺血性脑血管病疗效较好，表现为头晕、头痛、共济失调、语言障碍等症状有明显改善。其中，对脑动脉硬化症、脑供血不足患者疗效最好。另有报道，用三七治疗脑震荡取得了显著疗效。
三七总皂苷具有活血祛瘀，通脉活络的作用，用于中风偏瘫，瘀血阻络证；动脉粥状硬化性血栓性脑梗塞，脑栓塞，视网膜中央静脉阻塞见瘀血阻络证者，已被批准为药物使用。
本发明解决的技术问题从以上可以看出，无论三七或黄芩、三七总皂苷或黄芩苷，药理作用都非常广泛，而这二者是否存在某些作用上的协同，及适宜的剂型，在本发明之前的文献中未见报道，这也正是本发明要解决的技术问题之一。
本发明不仅从中医药理论给出了二者配伍的意义，以同时以药理试验证实了两者配伍后的协同作用，尤其是用于治疗血管性痴呆、老年性痴呆，此前从未见任何公开。本发明同时公开了该药物组合与阿魏酸、槲皮素、姜黄素、贯叶金丝桃素联合治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、肝纤维化、的用途与剂型。
本发明的组合物其特征在于主要是由下述重量百分比的原料药制成黄芩苷35～75份、三七总皂苷25～65份；或优选为黄芩苷50份、三七总皂苷50份；或黄芩苷50份、三七总皂苷25份；该组合物中，还可以配合阿魏酸钠、或葛根素、或贯叶金丝桃素、或贯叶金丝桃提取物等一种或两种以上。
本发明而且给出了将该药物组合制成滴丸、及分散片的方法，从而更进一步证明了本发明具备实用性。
滴丸的制法为取滴丸基质基质聚乙二醇6000加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷、三七总皂苷等加入，搅拌均匀，以每分钟10～35滴的速度，保持滴距3～15cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
滴丸基质除聚乙二醇6000外，还可以是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸钠或甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、虫腊的一种或两种以上。
基质中可以加入泊洛沙姆、吐温80、苄泽35、油酸一种或两种作为渗透促进剂，用以增加滴丸含服时的释药速度和生物利用度。
所述的滴丸冷却剂为0～10℃的液体石蜡，或0～10℃二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油的一种或两种以上。
中风病与活血法与清热法目前，临床治疗脑中风，中医采用多从活血化瘀论治，西以采用抗炎对症治疗。根据近代中医大家刘渡舟所倡导的以“火剂”治疗中风的经验，七情内郁之火，动而化风，因此，清热药在治疗中风中的作用值得重视。又由于黄芩在药效归经中主归于少阳胆经，中医有“少阳之上，火气治之”、“少阳本火而标阳”等论述，因此，推断黄芩苷作为黄芩的有效成分，亦具有“归少阳”的特点。在此背景下，发明人创造性的将活血化瘀的三七总皂苷、与归于少阳经的清热药物黄芩苷配合使用，取得了该药物组合用于治疗治疗和预防脑中风的突出疗效，并且发现，该药物组合尚具有治疗老年痴呆症、糖尿病肾病等多种治疗作用，因此，本药物组合具有显著的创造性。
剂型选择本发明的药物重点在于制成速效，或速释的口服剂型。
滴丸是现代中药新剂型，属固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。而且制造成本较低。本药物组合选用滴丸，符合本品的用途需要。本发明并且给出制备该滴丸的具体方法。
现代药剂可以达到速释给药的剂型较多，如针剂、输液剂、气雾剂等。但方便于患者自行使用，使用于紧急情况行无医务人员在场的情况下，以滴丸、分散片剂较有，本发明完成了该两种口服制剂的制备。同时，该药物组合也可被制成其他口服制剂。
老年痴呆症又称阿尔茨海默病，病因及发病机制至今尚未完全明确，铝中毒、钙代谢紊乱以及免疫损伤等是近年来比较公认的学说。中医辨证老年痴呆为虚火灼伤脑络，脑络瘀阻所至。因此，治疗上清热化瘀并用。
已有大量研究表明铝具有明显的神经毒性作用，对AD的发生发展有着直接的关系，给动物口服或注射三氯化铝可使动物学习记忆能力下降、胆碱能神经系统功能下降，给兔子脑内注射铝可产生神经纤维缠结及不动学习障碍等AD的一系列特征性表现，因而本发明选用了三氯化铝进行复制老年性痴呆模型观察三七总皂苷-黄芩苷组合物防治AD的作用机制。
糖尿病中医称之为消渴，糖尿病在我国的发病率有上升的趋势，在80年代，对全国30万人进行调查，患病率为0.6％，上海和北京的患病率已为1％。90年代糖尿病的患病率上升为3％～5％，有关媒体报道，我国以每年70万人的速度增长。
糖尿病肾病(DN)，是糖尿病的常见的微血管并发症。为我国维持性血液透析患者的第二位发病原因。治疗一般采用(一)控制高血糖(二)治疗高血压可用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及钙通道阻滞剂(CCB)，血压应控制在120-130/80mmHg；(三)限制饮食中蛋白质的摄入(四)中医药辨证治疗。总体均未有较为有效的治疗手段。
糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变是糖尿病的并发症之一，它严重影响糖尿病患者的视力，最终可导致失明。糖尿病视网膜病变主要与糖尿病的病程和血糖控制的程度有关。糖尿病发病5年以上者，糖尿病视网膜病变的发病率为20％～50％；20年以上者为70％。
发明人根据中医理论微观辨证的指导思想，上述糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变在微观辨证中均属热伤血络，治宜活血清热去瘀。根据中医理论异病同治的思想，同样适合三七总皂苷-黄芩苷组合物的应用范围。
滴丸剂是一种固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。而且制造成本较低。滴丸剂型多为化学药物使用，滴丸的研制，需通过大量试验合理选择基质与制作流程。滴丸既可以口服又可以含服，含服时从口腔粘膜吸收，作用迅速，甚至超过注射给药。
分散片在常温下3分钟内可完全崩解，药物有效成分溶出迅速。可固体状态服用，也可液体状态服用，服用方便。这种服用方便，对于中风病患者或后遗症患者、老年痴呆症患者是非常有意义的。分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，本发明通过筛选辅料，从而达到成品质量稳定，崩解迅速的特点。
初步稳定性考察及质量标准的制定从2002年5月至2004年10月，进行连续的室温留样观察，该复方组合物滴丸、分散片均十分稳定。无明显外观变化。滴丸含量、分散片崩解时限均未发生明显变化。符合《中国药典》2000版滴丸项下、及片剂项下的规定。
根据《中国药典》2000版测定滴丸粒重差异符合规定。三七总皂苷、黄芩苷含量测定采用HPLC测定，二者之间无干扰。
药理研究资料一般药理资料三七总皂苷-黄芩苷滴丸对小白鼠常压耐缺氧的存活时间有明显的延长作用；对结扎大白鼠冠状动脉引起的急性心肌梗塞，能减轻ST段异常的程度；对血清LDH和CKP的含量有减少的趋势，能减少缺血心肌占全心肌的百分率；对蛙巴因引起的豚鼠心律失常，三七总皂苷-黄芩苷滴丸对豚鼠出现VT和Vf时蛙巴因的用量明显增强，出现的时间明显延长，与模型对照组比较有显著性差异；三七总皂苷-黄芩苷滴丸和血塞通片(三七总皂苷)同等剂量组抗蛙巴因至豚鼠心律失常作用相当时，使用量较低。
主要药效学试验表明(1)三七总皂苷-黄芩苷滴丸能够治疗局部及全脑缺血所致的脑组织损伤，减轻脑坏死面积和脑水肿。与血塞通片在相同剂量下无明显差异。三七总皂苷-黄芩苷组合物可降低缺血再灌小鼠和全脑缺血小鼠脑组织中MDA的生成，提示该药具有抑制脑缺血再灌及全脑缺血时过氧化物生成的作用，其中以大剂量作用最为明显，有统计学意义(P＜0.05)，作用与血塞通片相同。该药可明显升高脑组织ATP含量，降低ATPase活性。三七总皂苷-黄芩苷滴丸有促进不完全性脑缺血再灌小鼠学习记忆功能的作用，以小剂量组作用明显。
(2)三七总皂苷-黄芩苷滴丸大剂量可以延长体内血栓形成小鼠的存活时间，减少血栓性缺氧状态下的死亡率，与血塞通片效应相同，而使用量减少。
(3)三七总皂苷-黄芩苷对正常小鼠具有一定延长凝血时间的作用，以各剂量作用均明显。
(4)三七总皂苷-黄芩苷在治疗剂量下用药7天可降低外周血小板粘附性。与生理盐水组比较有显著性差异，与血塞通片相比无显著性差异。
急性毒性研究资料长期毒性研究资料急性毒性试验试验结果表明，三七总皂苷-黄芩苷原料的LD50值测不出，只能做其最大给药量试验。实验采用昆明种小鼠20只，体重20-22g，雌雄各半。以最大给药体积0.8ml/20g体重，最大给药浓度(0.4g/ml)一次灌胃给予小鼠三七总皂苷-黄芩苷滴丸原料21g/kg，为临床给常用药量(6.24mg三七总皂苷/kg)的2000倍，观察一周，未见任何毒性反应症状和死亡情况，表明三七总皂苷-黄芩苷组合物毒性甚小。
长期毒性试验对大鼠的长期毒性试验分高(500mg三七总皂苷-250mg黄芩苷/kg)，中(249.6mg三七总皂苷-125mg黄芩苷/kg)、低(125mg三七总皂苷-72.5mg黄芩苷/kg)三个剂量组，约分别为人临床用药量(6.24mg三七总皂苷/kg)的80倍、40倍及20倍。空白对照组给药等体积饮用水(1ml/100g)，每天给药一次，连续十二周，结果对大鼠(Wistar)存活率、体重增长，血象、肝肾功能及十四种脏器组织均无明显影响。两周恢复期后，高剂量组的血象、生化指标及病理组织观察同对照组比较没有明显差异。表明三七总皂苷-黄芩苷组合物毒性甚小，临床应用安全可靠。
滴丸基质、辅料制备工艺研究本发明人经过滴丸基质筛选、工艺过程的试验对比，最终确定生产方法为取滴丸基质基质聚乙二醇6000加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷、三七总皂苷加入，搅拌均匀，以每分钟10～35滴的速度，保持滴距3～15cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
滴丸基质的选择试验对比了明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000及多种复合基质，以聚乙二醇6000为优选，尤其以聚乙二醇6000配合一定比例的泊洛沙姆为优，有力于滴丸成形，并且泊洛沙姆对于滴丸的粘膜吸收速率的提高，有一定作用。
关于滴丸透皮促进的选择试验同时对于吐温80、苄泽35、油酸、蛋黄卵磷脂等其他透皮促进剂做了比较，仍以泊洛沙姆、蛋黄卵磷脂为优。
同时比较了黄芩苷与其倍达环糊精包合物所制成滴丸的吸收差异，发现黄芩苷倍达环糊精制成的滴丸，口服后血药浓度曲线达峰时间可显著提前，且血药浓度峰值略有提高。提示黄芩苷倍达环糊精制成的滴丸吸收效果较好。

结果显示黄芩苷-三七总皂苷滴丸、黄芩苷-三七总皂苷-葛根素滴丸治疗效果显著优于血塞通片或黄芩苷片对照组。血糖指标、视力指标均有显著差异。
1临床资料1.1一般资料治疗组42例(76只眼)均为糖尿病思者，男25例，女17例；年龄30～65岁，平均51.6岁；并发视网膜病变6个月-15年，部分患者做过眼底血管造影，其中6例曾经激光治疗。血糖10～18mmol/L者31例，7～10mmol/L 11例；视力＜0.1计4眼，0.1～0、3计40眼，0.4～0.6计32眼。
参照1985年中华医学会第三届眼科学会制定的诊断分期标准，I期24眼，II期27眼，III期12眼，VI期9眼，V期3眼。
对照组22例(40只眼)均为糖尿病思者，男15例，女7例；双眼18例，单眼4例；年龄29～64岁，平均49.8岁；并发视网膜病变6个月～18年，部分患者做过眼底血管造影。血糖10～18mmol/L者12例，7～10mmol/L 8例；视力＜0.1计3眼，0.1～0.3计20眼，0.4～0.6计17眼。
1.2治疗及给药方法治疗组与对照组间无显著性差异。
将治疗组随机分称黄芩苷-三七总皂苷滴丸治疗组、与黄芩苷-三七总皂苷-葛根素滴丸治疗组。
将对照组随机分为血塞通治疗组与黄芩苷片治疗组各11例(20只眼)。
各组给药剂量见下表

2.1疗效评定标参照《中药新药治疗搪尿病视网膜病变临床研究指导原则》；分显效、有效、无效3级。
其中显效自决症状明显改善，视力提高4～6行，血糖恢复或接近正常，眼底血管造影示视网膜病变显著好转，出血渗出物大部分吸收；有效自决症状减轻，视力提高2～4行，眼底血管造影示视网膜病变减轻，出血渗出物部分吸收；无效视力无提高，眼底、血糖无改善；2.2效果2.2.1总疗效治疗组42例76眼经30～60天治疗，显效44眼占58％，有效24眼，占32％，无效8例，占10％，总有效率81％。
对照组22例40眼经30～60天治疗，显效14眼占35％，有效18眼，占45％，无效8例，占20％，总有效率81％。

两治疗组间差异不显著，，但与对照组差异显著。
2.2.2四组患者治疗前后血液流变学指标改变

2.2.3四组患者治疗前后视网膜中央动静脉血流参数改变

结论两组间血尿常规、电解质、心电图均无明显改变。
治疗组血液流变学指标改变、视网膜中央动静脉血流参数改变优于对照组。(p＜0.05)实施例2三七总皂苷-黄芩苷组合物用于治疗血管性痴呆的临床试验血管性痴呆(vascular dementia，VD)是中国老年痴呆中最常见的一种，约占老年痴呆总数的68％。大约25％的脑卒中患者伴有程度不等的智能障碍，严重者不仅影响患者的生活质量，而且增加了社会和家庭的经济负担。目前对本病尚无疗效确切的药物及方法。
1对象和方法设计采用完全随机设计两阶段交叉试验方法，以血塞通片做对照，双盲给药，自身前后交叉试验的方法。
对象纳入标准均经头颅CT或MRI证实患有脑血管病；符合以下西医和中医的VD诊断标准；且中医辨证为肝热血瘀；＞45岁的老年前期及老年期患者纳入试验病例。
西医诊断标准采用美国神经病学(APA)修订的《神经病诊断和统计手册》第4版(DSM-IV)。参考长谷川痴呆量表(HDS)和简易精神状态检查表(MMSE)进行。中医诊断标准根据《中药新药临床研究指导原则》中《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》进行诊断。
排除标准①阿尔茨海默病或其他类痴呆。
②合并严重心、肺、肾功能障碍者。
③患有癌痈或精神病患者。
④有严重神经缺损患者。
⑤对本药过敏者。
⑥vD终末期患者。
⑦凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性评价者。
主要结果观察指标主要结局神经功能缺损积分值变化采用全国第四届脑血管病学会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》。
次要结局①智能障碍程度变化采用HDS和简易智力状态检查量表(MMSE～R)，ADL-R进行痴呆的诊断和评价药物改善智力的疗效。
②中医症候和临床症状变化主要参考国家卫生部《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》，和《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》进行辨证分型，制定症状积分表，采用5级记分法。
统计学分析应用STATA 7.0软件包进行统计分析。计量资料采用t检验.计数资料采用X2检验。
本研究入选24例VD患者，其中男16例，女8例；年龄54～71岁，平均(67.5±4.77)岁；文化程度大学3例，中学16例，小学4例，文盲1例；痴呆病程1～7年，平均(3.13±2.12)年；脑卒中次数1～3次，平均(1.5±0.79)次。
脑血管病分类多发性脑梗死14例，单一脑梗死6例，出血性脑梗死4例；痴呆程度轻度痴呆14例，中度痴呆10例；HIS评分7～15分，平均(9.78±2.65)分。
1、治疗方法①药物提供血塞通片与黄芩苷-三七总皂苷-贯叶金丝桃素分散片经薄膜包衣，使外观、口味相同。研究者在整个试验过程中只知药物代号(1号和II号)，待各项指标统计完成后方解密。
②药物黄芩苷-三七总皂苷-贯叶金丝桃素分散片和血塞通片。
③给药方法将24例患者随机分为A组12例，B组12例，以血塞通片对照，双盲给药，自身前后交叉试验。第1阶段A组给I号药，B组给II号药，均每日早、晚2次空腹口服，疗程3个月。经过1个月的洗脱期后进入第2阶段，两组交叉给药，即A组给II号药，B组给I号药，用法、疗程同上，每一阶段3个月，给药前后进行各项检查、量表评分。
2结果2.1对临床疗效指数的影响 以24例患者经该分散片、血塞通片治疗前后的MMSE积分计算疗效指数显示该分散片的疗效指数介于26％～85％[平均(42±17)％]，其中显效8例，有效10例，无效6例，总有效率75％(18/24)；安慰剂的疗效指数介于8％～67％，其中显效3例，有效11例，无效10例。经X2检验，分散片与血塞通片差异具有显著性意义(p＜0.05)。见表。
用药前后总体疗效比较表

2.2对智力量成绩表、生活自理能力改善明显优于对照组，中医症候评分如下

2.3对各种伴有症状分析显示 所有伴有症状治疗前后均有所改善，其中头晕耳鸣，口角流涎自汗盗汗，食欲不振，神色、声音等改善明显，治疗后有50％以上患者症状消失；而偏身不遂，肢体麻木，爪甲毛发等症状治疗后尚有15％以上患者症状末见变化；其余症状均有不同程度缓解。另外，有4例患者伴见饮水呛咳症状，经该方治疗后均明显减轻。
2.4安全性检测 检测其用药前后血丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐均末见明显改变(p＞0.05)。外周血白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板均在正常范围内。尿常规末见异常变化。治疗前后安全性检测结果比较无明显变化(p＞0.05)。
实施例3三七总皂苷-黄芩苷组合物用于治疗糖尿病肾病糖尿病肾病对糖尿病患者的预后有严重影响。动物实验证实，肾组织内多元醇通路的限速酶一AR活性增高，使其山梨醇含量增多，肌醇含量减少，是导致糖尿病肾病多种病理改变的重要机制。因此，本发明人选用具有AR活性抑制作用的中药提取物黄芩苷与黄芩苷-三七总皂苷-阿魏酸对照治疗糖尿病肾病患者74例，并进行疗效观察。结果显示与黄芩苷-三七总皂苷-阿魏酸连用，优于黄芩苷单独治疗糖尿病肾病。
1资料与方法1.1临床资料 选择住院治疗的糖尿病患者74例，男35例，女39例；年龄27～69(41.4±24.8)岁；病程5～11(8.2±3.5)年。I型糖尿病21例，II型糖尿病53例，均符合以下条件①按1985年WHO标准确诊为糖尿病；②病程在5年以上；③尿白蛋白排泄率＞20ug/h，但无临床蛋白尿④无原发性肾小球疾病病史及泌尿系感染、结缔组织病。
将74例随机分为黄苹贰治疗组(黄芩苷-三七总皂苷-阿魏酸组)和常规黄芩苷治疗组(对照组)，两组病例的年龄、性别、病程、类型及血糖均元显著差异(P＞0.05)，除10例失访外，完成治疗观察者黄苹贰组34例、对照组30例。
1.2治疗与观察方法实验前先根据糖尿病类型及病情选择降糖药物及非药物治疗方法，血糖稳定后维持糖尿病常规治疗。黄芩苷组加服黄芩苷胶囊3g/d，含黄芩苷300mg；治疗组服用黄芩苷三七总皂苷-阿魏酸组(滴丸)，每次10粒，(含黄芩苷50mg，阿魏酸25mg，三七总皂苷25mg)一日三次总疗程4～6个月。实验开始和结束时分别测定患者的空腹血糖、外周血红细胞AR活性、24小时尿微量白蛋白及肝肾功能。
外周血红细胞AR活性测定采用荧光法，取受试者空腹肘静脉血1ml加入预冷EDTA抗凝管中，加10倍冷等渗盐水清洗3遍，离心收集红细胞，制成溶血液，4℃、离心(10000r/min)30分钟，取上清液测AR活性。酶活性用U/gHb表示，正常值为0～1.08U/gHb。尿微量白蛋白测定采用放射免疫分析法，血糖、血肌酐、尿素氮测定采用全自动生化分析仪。计量资料用X±S表示，采用t检验进行比较。
2.1两组治疗前后血糖变化 见表1。治疗开始时黄芩苷对照组患者的空腹血糖均轻度升高，治疗6个月时均略有降低，但与开始时比较及组间比较元显著差异(P＞0.05)。
2.2AR活性变化 见表。治疗开始时两组患者的AR活性均明显高于正常值(P＜0.05)，但两组间无差异(P＞0.05)。治疗4个月后黄芩苷三七总皂苷-阿魏酸组AR活性明显低于治疗开始时(P＜0.05)，而对照组较前略有降低(P＞0.05)；两组相比，黄三七总皂苷-阿魏酸组组明显低于对照组(P＜0.01)。
两组治疗前后红细胞AR活性的变化

2.3不良反应 患者对黄芩苷的耐受性较好，对照组个别于用药最初几天内有便稀外，治疗组未见明显胃肠道反应、肝肾功能异常等不良反应。
目前，糖尿病肾病尚缺乏理想的治疗方法。3期(微白蛋白尿期)以上的糖尿病肾病多属不可逆病变，其主要治疗目的是防止进入4期(临床蛋白尿期)，而4期患者的治疗目的则是防止肾小球滤过率(GFR)进行性下降，避免其进入5期(终末期肾病)。
糖尿病肾病的发病机理是多方面的，包括多种代谢紊乱、血流动力学改变和微血管结构损害等，其中多元醇通路激活是重要发病机理之一。生理状态下，通过多元醇通路代谢的葡萄糖很少，糖尿病时细胞内高血糖刺激AR活性增高，AR主要存在于肾髓质、肾小球基底膜、肾小球系膜细胞。AR活性升高使大量葡萄糖还原为山梨醇，后者极性较强而难以透过细胞膜，又不能迅速在山梨醇脱氢酶作用下生成果糖，因此细胞内山梨醇堆积，形成高渗状态，干扰肌醇代谢，降低Na-k-ATP酶活性，累及肾小球系膜而导致肾小球高灌注、GFR升高及肾小球毛细血管基底膜增厚。
现代药理学研究发现，部分中草药提取物寻有明显的AR抑制活性，其中黄芩苷的作用较强，动物实验证明，黄芩苷可使糖尿病大鼠红细胞山梨醇含量明显下降，表明该药在动物体内也有AR抑制作用。
本实验证明黄芩苷-三七总皂苷-阿魏酸组(滴丸)联合使用，效果优于黄芩苷单独使用。作用药理，与三七总皂苷-阿魏酸改善微循环、血脂状态及滴丸吸收途径有关。
实施例4三七总皂苷-黄芩苷滴丸的制备药物及辅料组成黄芩苷2500mg
三七总皂苷5000mg聚乙二醇6000 52.500g制成 1000粒。
规格为10每粒重60mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制备方法取滴丸基质基质聚乙二醇6000加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷、三七总皂苷加入，搅拌均匀，以每分钟20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
实施例5三七总皂苷-黄芩苷滴丸的制备药物及辅料组成黄芩苷 2500mg三七总皂苷 2500mg聚乙二醇600022.500g泊洛沙姆2.5g制成1000粒。
规格为10每粒重30mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制备方法取滴丸基质基质聚乙二醇6000、泊洛沙姆加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷、三七总皂苷加入，搅拌均匀，以每分钟10滴的速度，保持滴距3cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
上述泊洛沙姆之外，还可使用吐温80、苄泽35、油酸一种或两种作为渗透促进剂。
实施例6三七总皂苷-黄芩苷滴丸的制备药物及辅料组成黄芩苷 7500mg三七总皂苷 2500mg聚乙二醇600052.500g制成1000粒。
规格为10每粒重62.5mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制备方法取滴丸基质基质聚乙二醇6000加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷、三七总皂苷加入，搅拌均匀，以每分钟35滴的速度，保持滴距15cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
实施例7三七总皂苷-黄芩苷滴丸的制备药物及辅料组成黄芩苷 3500mg三七总皂苷 6500mg聚乙二醇6000105g制成2000粒。
规格为10每粒重58mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制法同实施例4。
实施例8三七总皂苷-黄芩苷滴丸的制备药物及辅料组成黄芩苷 2500mg三七总皂苷 5000mg倍达环糊精 15g聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
规格为10每粒重55mg。每次服用10～20粒，一日三次。
制备方法取黄芩苷，加适量乙醇溶解，倍达环糊精加水使溶解，将黄芩苷乙醇溶液缓慢加入快速搅拌中的倍达环糊精饱和溶液，继续搅拌充分。冷藏静置，抽滤，沉淀低温干燥，获得黄芩苷倍达环糊精包合物。
取滴丸基质基质聚乙二醇6000、泊洛沙姆加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷倍达环糊精包合物、三七总皂苷加入，搅拌均匀，以每分钟20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
实施例9三七总皂苷-黄芩苷-葛根素的药物组合滴丸的制备黄芩苷 2500mg三七总皂苷 5000mg葛根素 3000mg倍达环糊精 15g聚乙二醇600032.500g泊洛沙姆2.5g制成1000粒。
制备方法取黄芩苷，加适量乙醇溶解，倍达环糊精加水使溶解，将黄芩苷乙醇溶液缓慢加入快速搅拌中的倍达环糊精饱和溶液，继续搅拌充分。冷藏静置，抽滤，沉淀低温干燥，获得黄芩苷倍达环糊精包合物。
取滴丸基质基质聚乙二醇6000、泊洛沙姆加热融化，控制温度在65～85℃之间，将黄芩苷倍达环糊精包合物、三七总皂苷、葛根素加入，搅拌均匀，以每分钟20滴的速度，保持滴距5cm，滴入冷却液中成丸，除去冷却剂即得。
该药物组合的滴丸除具备治疗三七总皂苷-黄芩苷组合物所适应的疾病外，尚可用于治疗心绞痛，心肌缺氧症等心脑血管症状。
实施例10三七总皂苷-黄芩苷-葛根素的药物组合滴丸的制备黄芩苷2500mg三七总皂苷5000mg阿魏酸钠 3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制备方法同实施例4或5。
该药物组合的滴丸除具备治疗三七总皂苷-黄芩苷组合物所适应的疾病外，尚可用于治疗心绞痛，心肌缺氧症等心脑血管症状；以及治疗病毒性肝损伤，各种微循环障碍及肾间质纤维化。
实施例11三七总皂苷-黄芩苷-槲皮素的药物组合滴丸的制备黄芩苷2500mg三七总皂苷5000mg槲皮素3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制备方法同实施例4或5。
该药物组合的滴丸除具备治疗三七总皂苷-黄芩苷组合物所适应的疾病外，尚可用于治疗肾间质纤维化及心绞痛，心肌缺氧症等心脑血管症状；以及治疗病毒性肝损伤，各种微循环障碍、动脉粥样硬化。
实施例12三七总皂苷-黄芩苷-槲皮素的药物组合滴丸的制备黄芩苷2500mg三七总皂苷5000mg姜黄素3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制备方法同实施例4或5。
该药物组合的滴丸除具备治疗三七总皂苷-黄芩苷组合物所适应的疾病外，尚可用于治疗肾间质纤维化及心绞痛，心肌缺氧症等心脑血管症状；以及治疗病毒性肝损伤，肝纤维化、及各种微循环障碍、动脉粥样硬化。
本滴丸的临床试验效果三七总皂苷-黄芩苷-姜黄素滴丸用于治疗肝纤维化慢性肝炎、肝纤维化，中医多称之为“积聚”、“箔痛”，祖国医学认为其发病机理以湿热部阻，气滞血液，经络受阻，肝、脾、肾功能失调互相混杂而致。本发明人研制开发了通过研究证实中药三七总皂苷-黄芩苷-姜黄素滴丸具有益气活血，软坚散结，化瘀通络，清热解毒，消炎镇痛的功效；其组方特点为活血化瘀，该药运用临床抗肝纤维化观察，在恢复肝功能、蛋白比值，逆转肝纤维化，改善症状，回缩脾脏等方面有较好的功效。
现将临床观察结果报告如下。
1.资料与方法1.1一般资料 本组病例120例。诊断符合中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病分会于2000年9月修订的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的诊断标准。
采用随机方法分为治疗组、对照组。
其中治疗组80例，年龄32～64岁之间，平均年龄39岁，病程2～7年，平均5.4年，其中慢性肝炎轻度5例，中度24例，重度23例，肝硬化早期18例，中期10例。
对照组男40例，年龄26～62岁，平均年龄38岁，病程3～5.6年，平均5年，慢性肝炎轻度3例，中度14例，重度15例，肝硬化早期5例，中期3例。
经统计学处理，两组在性别、年龄、病程等方面比较差异无显著性，具有可比性。
1.2治疗方法对照组采用保肝对症治疗，静点肝利欣40ml，每日1次，复方丹参注射液30ml，每日1次，有黄疸者加用门冬氨酸钾镁20ml，每日1次。对照治疗中药采用黄芩苷片，每次50mg，每日2次。
治疗组在上述基础上，治疗中药改用三七总皂苷-黄芩苷-姜黄素滴丸，每次10～20粒，口服。
以上疗程均为3个月。对两组病理治疗前后的肝功、AST、ALT、TbiL、ACL(酶动力学法检测)、HA、PCIII(放射免疫测定发)，肝胆B超进行对比，疗效判定。
1.3统计学方法 数据以X±s表示，采用SPSS10.0软件分析2.结果2.1疗效判断标准 临床症状消失，肝功正常，蛋白比例正常，血清HA、PCIII正常，B超肝内回声由粗糙变为增强均匀，为显效；临床症状好转，肝功能轻度异常(不超过正常值2倍以上)，白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCIII下降为治疗前50％以上为有效；达不到以上标准者为无效。
2.2两组疗效比较 见表1、表2、表3。
治疗组80例，显效39例，有效27例，无效14例，总有效率78.5％；对照组40例，显效8例，有效20例，无效12例，总有效率为70％，两组显效率和总有效率比较差异有非常显著性(P＜0.01)。
表一两组治疗前后赶功能指标变化比较

表二治疗前后肝纤维化指标变化比较

表三两组治疗前后B超肝内回声变化情况比较

结论说明
肝纤维化的发生是多种慢性肝病特别是病毒性肝炎的常见病理变化，是肝细胞变性、坏死导致的炎症反应，刺激纤维组织增生及肝细胞再生而形成的。这种以细胞外间质异常过度沉积为主要特征的病理改变，将损伤正常肝组织的结构和功能，是肝硬化的前期改变。
三七总皂苷、黄芩苷、姜黄素均有阻止上述病理改变的药理作用。
能使肝内胶原和层粘连蛋白含量减少，抑制胶原合成，增强胶原酶活性，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积，就可以阻断和逆转肝纤维化和肝硬比。
三七总皂苷、黄芩苷、姜黄素从微观有作用于细胞生理的协同，从宏观具有定向归经、活血清热扶正的特点，故疗效显著。
实施例13三七总皂苷-黄芩苷-葛根素的药物组合滴丸的制备黄芩苷 2500mg三七总皂苷 5000mg贯叶金丝桃素 3000mg聚乙二醇6000 32.500g泊洛沙姆 2.5g制成 1000粒。
制备方法同实施例4或5。
该药物组合的滴丸除具备治疗三七总皂苷-黄芩苷组合物所适应的疾病外，尚可用于治疗老年性痴呆或老年抑郁症及血管性痴呆。
该滴丸剂型有利于贯叶金丝桃素保持稳定，克服了贯叶金丝桃素本身易于分解的缺点。从而拓展了贯叶金丝桃素的应用。
常温下贯叶金丝桃素2～3个月完全分解。制成滴丸后，经加速稳定性试验证实2～3年贯叶金丝桃素无显著分解。
本滴丸用于改善心脏神经官能症患者的抑郁状态的随机对照实验心脏神经官能症是以心血管疾病为主要表现的临床综合症状。该病患者大多伴有抑郁症，合并焦虑等，但病理检查往往无器质性证据。
中医理论，肝主情致，五质不畅，内生郁火，火灼脉络，渐生瘀阻。本滴丸活血化瘀通脉、贯叶金丝桃素养心舒肝、黄芩肝清郁火。
因此，发明人将本滴丸用于31例心脏神经官能症患者的抑郁患者，收到良好疗效。
1资料与方法1.1病例及分组64例患者，男26例，女48例，年龄32～52岁，平均38.8岁。病例均符合中国精神障碍分类和诊断标准第三版(CCMD-III)对抑郁障碍症的诊断，并经心电图证实，排除心脏器质性病变。病人随机编号，奇偶数随机分为治疗组和对照组，经统计学验证，无显著差异，具有可比性。
1.2治疗方法治疗组口服本滴丸每次10粒，每天3次，连用4周。不用抗抑郁药。
对照组给予谷维素，加血塞通滴丸，每日3次，每次谷维素2粒*20mg，血塞通50mg，连用4周。不用抗抑郁药。
1.3疗效评定根据中国精神障碍分类和诊断标准第三版(CCMD-III)对抑郁障碍症的诊断评分标准和临川疗效评定标准。分别在第4周和治疗后3个月随访时进行评定。
2结果2.1改善心绞痛症状的临床疗效分析所有病人均无不良反应。治疗组显效17例，有效11例，无效4例。总有效率87.5％。对照组显效5例，有效9例，无效18例。总有效率43.8％。两族疗效用Ridit分析，2组间差异显著(U＞2.56，p＜0.01)。
2.2治疗前后症状频率(次/天)的比较显示治疗组可减少症状出现的频率。
表1症状出现频率

2.3治疗前后抑郁量(SDS)评分比较表2治疗前后抑郁量(SDS)评分比较

抑郁量表评分显示，两组差别显著，治疗组远期疗效稳定。治疗组治疗前后差异显著。(P＜0.05)实施例14三七总皂苷-黄芩苷-阿魏酸钠分散片的制备药物组成及辅料黄芩苷 25g三七总皂苷 50g阿魏酸钠 30mg
乳糖 55g微晶纤维素45g甘露醇20g交联聚乙烯吡咯烷酮7g羧甲淀粉钠10g微分硅胶 3g十二烷基硫酸钠1g9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液 适量将黄芩苷、三七总皂苷细粉与填充剂乳糖、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，以9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液润湿制软材，18～24目制粒，优选18目，颗粒60℃以下干燥，整粒，加入崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，微分硅胶、十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片，即得三七总皂苷-黄芩苷分散片。
实施例15三七总皂苷-黄芩苷分散片-分散片的制备药物组成及辅料黄芩苷25g三七总皂苷50g阿魏酸钠 25g乳糖 55g微晶纤维素45g甘露醇20g交联聚乙烯吡咯烷酮7g羟丙甲基纤维素10g微分硅胶 3g十二烷基硫酸钠1g9％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液 适量制成1000片，规格每片重0.25g。制备方法同实施例14。


本发明涉及一种治疗糖尿病视网膜病的天然药物提取物组合物及其用途，由黄芩苷、三七总皂苷组成，可以制成滴丸或分散片。该药物组合还可增加葛根素、阿魏酸钠、贯叶金丝桃素、姜黄素等用于治疗糖尿病肾病、脑中风、血管性痴呆、老年呆症、心肌缺血症状等。本发明的配方配比合理，剂型选择恰当，吸收迅速，生物利用度及疗效高。