专利名称：一种治疗乳腺增生病和子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法乳腺增生病是常见的妇女外科疾病，其发病率高，严重影响广大妇女的身心健康， 该病具有发展成乳腺癌的危险性。因而积极治疗乳腺增生病，提高妇女健康水平，降低癌变 率有非常重大的意义。现代医学认为，乳腺增生病的发生是因内分泌功能紊乱、卵巢功能失 调，致使体内雌激素水平增高或活性增强，孕激素水平下降所致。对于乳腺增生疼痛较重或 局部结节明显，压痛明显的患者，临床多用性激素疗法和内分泌疗法。如黄体酮，丹那唑、三 苯氧胺、溴隐亭等。用上述方法治疗，疗效虽好，但副作用较大，价格较昂贵，不能长期坚持 治疗，而停药后疼痛复发，肿块增大，最终仍需继续治疗一手术切除。尤其是性激素应用 后可能会进一步干扰人体激素间的平衡，增加癌变的可能性。综上所述，现代医学治疗此病 目前以手术为主，药物为辅。无论是手术切除、药物治疗，都存在费用高、副作用明显、创伤 面大、手术或停药后易复发等缺点。因此西医对该病尚无理想的解决途径和治疗方法。子宫肌瘤也为妇科常见疾病，西医常采用手术治疗，肌瘤患者在绝经前切除子宫。 即使保留卵巢，常引起更年期综合症、冠心病及骨质疏松症的提早出现，而绝大部分进行肌 瘤剔除术患者会在短期内复发。目前治疗子宫肌瘤常用的化学药物虽能在短时期内缩小肌 瘤体积，抑制子宫出血，却不能控制肌瘤的增长和新的肌瘤出现，且应用这些拮抗雌激素和 孕激素的药物后，容易产生低雌激素水平，从而诱发闭经、更年期综合症和骨质疏松等。子宫肌瘤在中医学属于癥瘕、积聚、石癥范畴。《血证论》云“子宫肌瘤乃离 经之血与好血不相合是谓瘀血。日久则结为癥"。本病由于气血失调、郁怒伤肝、肝郁气滞， 痰湿内蕴，瘀滞而成积块，肝肾两虚，冲任失调所致；阴阳失调、肝气不舒，肾气不化，遂致气 机不畅，气滞血瘀，积而成徵癥。子宫肌瘤主要是脏腑功能失调、气血不和、以致血瘀阻滞、 留而结聚而成，总病机与瘀血分不开。中医药治疗本病多以疏肝理气、行气活血、破瘀化痰散结的方法。临床上应用行气 药以川芎、香附、枳壳等为多；活血化瘀药多用桃仁、红花、王不留行等；疏肝理气药多用柴 胡、郁金等；化痰药则以浙贝母、海藻、昆布为主。中药在治疗子宫肌瘤方面不仅能控制并缩 小肌瘤组织，综合调节人体激素水平，并且能改善月经不调、白带、腰酸等临床症状，远期疗 效显著。其作用多与改善微循环、调整机体性激素水平等有关。目前，主要有桂枝茯苓丸/ 胶囊、宫瘤消胶囊、大黄蛰虫丸用于治疗子宫肌瘤，但仍缺少抗子宫肌瘤疗效确切、安全系 数高的中成药。
本发明针对现有技术状况，提供一种治疗乳腺增生病和子宫肌瘤的药物组合物。本发明的另一目的是提供该治疗乳腺增生病和子宫肌瘤的药物组合物的制备方 法，该方法中各组份设计合理，工艺稳定，制得的组合物疗效确切，可较好地改善了临床症 状，副作用少。本发明的技术方案是这样实现的一种治疗乳腺增生病和子宫肌瘤的药物组合物，它由以下重量份成份制备而成，其中 柴胡125份、香附125份、大黄(酒炙)83. 4份、青皮83. 4份、川芎83. 4份、莪术83. 4份、土 鳖虫83. 4份、浙贝母83. 4、当归125份、白芍125份、王不留行83. 4份。制备过程包括以下各步骤A)取处方量的香附、青皮、川芎、莪术和当归水蒸汽蒸馏4-6小时，提取挥发油，蒸馏后 的水溶液滤过，备用；或将挥发油用5 12倍量β -环糊精常法包结，包结物60°C以下干 燥，得挥发油环糊精包结物备用；B)取处方量的浙贝母、王不留行加50 95%乙醇4 12倍量，回流提取1 3次， 每次1 3小时，滤过，合并滤液，静置12 24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏，备 用；C)取处方量的柴胡、土鳖虫和白芍，加水6 12倍量，煎煮1 3次，每次1 3小时， 滤过，得滤液；
D)取处方量酒大黄同步骤B)中各原料一起醇提；或将处方量酒大黄，同步骤C)中各 原料一起水提；
或将处方量10% 70%的酒大黄同步骤B)或同步骤C)原料一起提取，剩余酒大黄粉 碎成细粉，备用；
Ε)合并步骤C滤液以及步骤A蒸馏后的水溶液，浓缩至相对密度为1.05 1. 10，50°C， 静置16小时，离心除杂，取上清液浓缩成清膏，和上述步骤B)醇提清膏混合后继续浓缩至 相对密度为1. 15 1. 20，500C的浓缩清膏；将浓缩清膏与步骤A)的挥发油或其β -环糊 精包结物，或再与步骤D)中酒大黄细粉混合，加入药用辅料，制成制剂。该制剂指药剂学上 可接受的丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或糖浆剂。本发明的优选方案
步骤Ε)中的浓缩清膏进一步浓缩成稠膏或干燥成浸膏粉，继而再与步骤Α)的挥发油 或其环糊精包结物，或再与步骤D)中酒大黄细粉混合，加入药用辅料，制成制剂。本发明的优选方案
上述步骤Α)中水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，将挥发油用β “环糊精包结，包结物 60°C以下干燥，得挥发油β-环糊精包结物备用；
步骤B)所述浙贝母、王不留行用70%乙醇5倍量，回流提取2次，每次2小时，滤过，合 并滤液，静置16小时后滤过；
C)取处方量的柴胡、土鳖虫和白芍，以及二分之一处方量的酒大黄，加水10倍量，煎煮 3次，每次1小时，滤过得滤液；
步骤D)中将剩余二分之一酒大黄粉碎成细粉备用；
步骤Ε)中所得的浓缩清膏，将其87 93%喷雾干燥，其余浓缩清膏继续浓缩至1. 35 1. 38，500C，的稠膏，将喷雾干燥粉和步骤D)的部分酒大黄细粉、步骤Α)的挥发油β -环糊 精包结物混合后，加入适量糊精混勻，得混合粉；用9 12%混合粉量的55% 75%浓度的乙醇合坨、塑制成丸粒，再取剩余酒大黄细粉、适量稠膏将丸滚圆，干燥，用剩余稠膏、适量 滑石粉和活性炭包衣，虫白蜡打光，制成浓缩丸剂。中医药对乳腺增生自古以来就有深刻的认识，属于“乳癖”、“乳痞”、“乳中结核” 的范畴，有关“乳癖”的证候论述从汉代的《中藏经》到清代《疡医大全》均有详细记载。认 为此病与精神因素有关，主要与肝、肾、脾等腑脏关系密切。病因、病机为情志内伤、气滞血 瘀、冲任失调、痰瘀凝结、乳络受阻所致。肝主疏泄，宜调达，肝经气郁，气血周流失度，气血 凝滞；思虑伤脾，脾运失司，痰浊内生；痰浊和血瘀互结阻于乳络而结成乳癖。采用中医药 对乳腺增生病进行治疗，具有疗效可靠、副作用小等优势，故开发治疗乳腺增生病的中药新 品种对于预防和治疗乳腺增生病，防止癌变，增加临床用药品种，满足临床用药需要有着重 要的意义。本方以疏肝行气、活血化痰、软坚散结立法组方，故以柴胡、香附为君药，柴胡性 轻清，主升散行滞，主入肝胆经，功专疏肝解郁，调畅气机，以使肝主疏泄，恢复条达之性，为 疏解肝经瘀滞的要药；香附味辛、微苦、甘平，主入肝经。味辛能散，微苦能降，微甘能和，香 而能窜，药性平和，亦为疏肝解郁，调经止痛之良药，既入气分，又行血分，《纲目》谓其为“气 病之总司，妇科之主帅”，总以治疗气血失和，妇科诸症为功。柴胡与香附合用，相须为伍，相 得益彰，针对肝经气血瘀滞乳癖的主要病机，故同为君药。大黄、青皮、川芎共为臣药。大黄酒制，专入血分，《本经》谓其“下瘀血，血闭，寒 热，破症瘕积聚”，为活血通经化瘀消瘤的良药，辅助君药增强破积滞，行瘀血，散结块之效； 青皮苦、辛、温，主入肝胃经，功专疏肝破气，消积化滞，《本草汇言》谓日“破滞气，削坚积之 药也，”可辅助君药增强散痰瘀、破气滞、消癖块之功；川芎辛、温，入肝胆经，功擅行气开郁， 活血止痛，《本草正》谓“其性善散，又走肝经，气中之血药也”，《本草纲目》也谓其“血中气 药也”，并云“上行巅顶、下行血海、中开郁结"，辅助君药增强行气活血、散结开郁、消散乳癖 之功效。大黄偏攻瘀血，青皮偏破气滞，川芎既活血，又行气，合而用之，共辅君药调畅气血 之能，臣药之用意十分突显。当归、白芍、莪术、土鳖虫、浙贝母共为佐药。当归甘、辛、温，入肝脾心经。《本草正》 谓“其味甘而重、故专能补血，其气轻而辛、故又能行血，补中有动、行中有补，诚血中之气 药，亦血中之圣药也”，当归为补血活血，化瘀止痛之良药，佐助君药，调畅气血，散瘀止痛。 白芍苦、酸、微寒，入肝脾经，平肝阳、养肝血、柔筋止痛，佐助君药缓解乳癖、乳胀、乳痛。莪 术苦、辛、温，入肝脾经，行气破结，消积止痛亦为血中气药。《本草通玄》“专走肝家，破积聚 恶血”，《本草通玄》“疗妇人血气结积”故有佐君药行气破瘕，散结消癖之功。土鳖虫咸寒， 功能破血逐瘀。《本经》谓其主“血积症瘕”，《本草衍义》谓疗“乳脉不行”，佐助君药破血逐 瘀，软坚散结，消散乳癖结块。浙贝母辛、苦、性寒，清热化痰开郁散结，善开痰火郁结，佐助 君药以消痰瘀互结，乳癖结块。五药合用行气破血，通瘀消癥，化痰散结共成佐助之用，且当 归、白芍补血养阴以防柴胡、香附、青皮辛香温、燥疏散太过；又防大黄、莪术、土鳖虫破血逐 瘀伤营太过，以使攻邪而不伤正，又成佐制之用。王不留行为佐使药，该药苦平，入肝胃经，活血化瘀，走而不守，善通乳络，又可引 诸药通达乳络，直达病所，成佐使之用。全方诸药共用，合奏疏肝行气，活血化痰，软坚散结之效。使气顺，血活，痰消，络 通，痛止，诸症缓解，乳癖得愈，不失为消癥除癖之良方。II期临床试验观察病例为乳腺增生病且中医辨证属于气滞血瘀痰凝证的女性患者。排除乳腺炎症及乳腺肿瘤者。乳腺增生诊断及疗效判断方法为乳腺B超。试验采用分 层区组随机、双盲双模拟、阳性药平行对照。对照药物为乳结康丸。本品丸剂，一次10粒， 一日3次。乳结康丸(佛山德众药业有限公司生产)，一次6g，一日3次。经期停服。疗程8 周。试验组完成1 13例，对照组完成111例。综合疗效，试验组愈显率35. (临床痊愈 7%、显效28. 1%)、有效率85. 1%;对照组愈显率19. 3% (临床痊愈1. 8%、显效17. 5% )、 有效率79.8%。组间比较，试验组优于对照组，差异有显著性意义。III期临床试验观察 病例为乳腺增生病且中医辨证属于气滞血瘀痰凝证的女性患者。排除乳腺炎症及乳腺肿瘤 者。乳腺增生诊断及疗效判断方法为乳腺B超。试验采用分层区组随机、双盲双模拟、阳性 药平行对照。对照药物为乳结康丸。本品丸剂，一次10粒，一日3次。乳结康丸，一次6g， 一日3次。经期停服。疗程8周。试验组完成353例，对照组完成116例。综合疗效，试验 组愈显率38. 4% (临床痊愈5.3%、显效33. 1 % )、有效率90. 5% ；对照组愈显率33. 3% (临床痊愈3. 3%、显效30. 0% )、有效率88. 3%。该药物组合物还具有治疗子宫肌瘤的作用，治疗子宫肌瘤的中医基理为柴胡味 苦，性微寒，善条达肝气，宣畅气血。《本草纲目》记载，“柴胡治阳气下陷，平肝、胆、三焦…， 妇人热入血室，经水不调”。川芎味辛，性温，善疏通血脉、促进血行，消散瘀血。《日华子本草》日“川芎治一 切风，一切气，…一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破癥结宿血，养新血…，瘰疬瘿瘤，疮疥， 及排脓消瘀血”。香附味辛、微苦、微甘、平，有行气解郁，调经止痛的功效。《本草纲目》记载，“利三 焦，解六郁，…腑肿腹胀…，妇人崩漏带下，月候不调。” “乃气病之总司，女科之主帅也”。
大黄味苦、寒，能泻下攻积，解毒，逐瘀通经。《神农本草经》记载“大黄下瘀血、血闭寒 热，破瘢积聚。本发明结合组方中药味化学成分特性提取有效成分，提取工艺适合工业化生产， 所制成浓缩丸剂经临床试验，治疗中医辨证属于气滞血瘀痰凝证的女性患者118例，综合 疗效，临床痊愈8.6%,显效42. 2 %、有效率88. 3%0本发明制得的浓缩丸剂(以下称浓缩丸)对家兔乳腺增生的影响试验材料
1.药物浓缩丸由柴胡125份、香附125份、大黄(酒炙)83. 4份、青皮83. 4份、川 芎83. 4份、莪术83. 4份、土鳖虫83. 4份、浙贝母83. 4、当归125份、白芍125份、王不留 行83. 4份制成，试验用该药按上述工艺提取，制成5. Og生药/g，由中国中医研究院中药 研究所提供，批号001205 乳疾灵颗粒(14g /袋)河北邢台制药厂生产[zz-5396-冀卫 药准字(1995)第050300号]，批号011022 苯甲酸雌二醇注射液(lmg / ml)上海第九 制药厂生产，批号010401 ；0.9%氯化钠注射液北京双鹤药业股份有限公司生产，批号 020129512 ；放射免疫分析药盒雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)及催乳素(PRL)分析药盒 均由北京市福瑞生物工程公司提供，批号均为0205 ；SOD活性、MDA含量分析药盒由南京 建成生物工程研究所提供，批号分别为20020422，20020413。2.动物健康未孕雌性日本大耳白家兔，体重2. 49士0. 14g，由北京通利实验动 物养殖厂提供，合格证号京动许字(2000)第024号总069号。3.仪器FT-630G型全自动Y计数器，北京核仪器厂产品岛津UV-120-02紫外 可见分光光度计。
试验方法
造模前，称体重，用精密游标卡尺测量每只家兔胸部第二对乳房直径、长度，经耳中动 脉取血，分离血清，测定E2、P、T、PRL水平(RIA法)，同时测定超氧化物歧化酶(SOD)活 性、丙二醛(MDA)含量(比色法)。根据所测定的指标水平，将家兔随机分为6组(每组8 只)(1)正常对照组(蒸馏水，2. 5ml / kg)，(2)模型组(蒸馏水，2. 5ml / kg)，(3)4g生 药/ kg剂量组，(4)浓缩丸2g生药/ kg剂量组，(5)浓缩丸Ig生药/ kg剂量组，(6)乳 疾灵颗粒6g生药/ kg剂量组。除正常对照组外，其余5组家兔每隔一日于臀部交替肌注 苯甲酸雌二醇0.3ml / kg(0. 3mg / kg) 一次，共注射20次，正常对照组家兔则每隔一日 于臀部交替肌注等体积0.9%氯化钠注射液。造模同时按所述剂量每日灌胃给药一次(正 常对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水)，连续给药40日。末次给药后24h，再用精密游标 卡尺测量每只家兔胸部第二对乳房直径、长度，并经耳中动脉取血，分离血清，测定E2、P、 T、PRL水平，同时测定SOD活性、MDA含量。采用气栓法处死动物，用1 5mm打孔器取胸部 第三对乳房的乳腺作病理切片检查，观察并测定乳腺小叶数、腺泡数、腺泡腔直径及导管直 径等；用15mm打孔器取第二对乳房的乳腺，测定其体积(容积测量法)并称其重量；此外，
取子宫、卵巢、胸腺及脾脏，称重并计算其脏器系数。试验结果
1.浓缩丸对乳房直径和长度的影响(结果见表1)
表1.浓缩丸对家兔乳房直径和长度的影响(X i: SD，n=8)
注I.与模型组比较* p<0. 05，#p<0. 01，*#p<0. 001. 2.差值=药后值-药前值 由表1可见，给药前后正常对照组家兔乳房大小无明显变化，模型组家兔乳房则明显 肿大。与模型组比较，浓缩丸4g生药/ kg、 2g生药/ kg剂量组家兔乳房直径和长度均 明显减小(P<0. 05 0.01)，浓缩丸Ig生药/ kg剂量组家兔乳房直径和长度与模型组比较 均无明显差异与模型组比较，乳疾灵颗粒组家兔乳房直径和长度均明显减小(P<0. 05 0. 01)。 2.浓缩丸对乳腺体积和乳腺重量的影响(结果见表2)
由表2可见，模型组家兔乳腺增生，乳腺体积明显增大，乳腺重量明显增加与模型组 比较，浓缩丸4g生药/ kg、 2g生药/ kg剂量组家兔乳腺体积均明显减小(P<0.05)，乳 腺重量亦均明显减轻(P<0. 05)，浓缩丸(浓缩丸)Ig生药/ kg剂量组家兔乳腺体积、乳 腺重量与模型组比较均无明显差异与模型组比较，乳疾灵颗粒组家兔乳腺体积明显减小(P<0. 05)，乳腺重量亦明显减轻(P<0. 05))。 表2.浓缩丸对乳腺体积和乳腺重量的影响Cf 士SD，n=8)
组别
剂量 (i Ι5 / kg)
乳腺体积Coa:)
乳腺重量(g)
正常对照 模型组 浓缩丸组 浓缩丸组 浓缩丸组 乳疾灵组
2 1
6
0.132+0.045 0. 076+0.031* 0. 086士0.038* 0.117 土 0.027 0.079士0.046*
0.126 土 0.035 0. 067+0.046* 0. 076±0.048* 0.095土 0.021 0. 067±0· 052*
注与模型组比较*Ρ<0. 05
3.浓缩丸对乳腺组织影响的镜下观察 ’
家兔乳腺组织镜下观察正常对照组家兔乳腺无增生性病变，小叶不明显，腺泡极 少，脂肪和结缔组织较多，腺导管腔无扩张，处于静息期状态(见

图1)；模型组家兔乳腺增 生呈弥漫性，乳腺腺泡和小叶数目显著增加，腺泡腔和腺导管腔明显扩张，腺泡腔内含分泌 物及脱落的细胞，间质减少(见图2，表3)。浓缩丸4g生药/ kg、2g生药/ kg剂量组及乳 疾灵颗粒组乳腺组织上述变化均有明显改善，浓缩丸Ig生药/ kg剂量组乳腺组织上述变 化无明显改善(见图3 6，表3)。与模型组比较，浓缩丸4g生药/ kg、2g生药/ kg剂量 组乳腺小叶数、乳腺腺泡数均明显减少(P<0.05 0.01)，浓缩丸4g生药/ kg剂量组腺泡 腔直径有减小趋势，浓缩丸Ig生药/ kg剂量组家兔乳腺小叶数、腺泡数及腺泡腔直径与模 型组比较均无明显差异；与模型组比较，乳疾灵颗粒组家兔乳腺小叶数、乳腺腺泡数亦均明 显减少(P<0.05)；浓缩丸三个剂量组和乳疾灵颗粒组家兔的腺导管直径与模型组比较均 无明显差异。
表3.浓缩丸对小叶、腺泡及腺导管的影响(I 士 SD，n=8)
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注与模型组比较*Ρ<0· 05，**p<0. 01
4.浓缩丸对脏器系数的影响(结果见表4)
表4.浓缩丸对脏器系数的影响(g / IOOg体重，I 士SD，n=8)


本发明公开了一种治疗乳腺增生病和子宫肌瘤的药物组合物及其制备方法，由柴胡、香附、大黄(酒炙)、青皮、川芎、莪术、土鳖虫、浙贝母、当归、白芍、王不留行制成。可制成丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和糖浆剂。具有疗效确切，较好地改善临床症状，副作用少的特点。