专利名称：用于治疗或预防皮肤疾病的阿维菌素或米尔倍霉素与肾上腺素能受体的组合的制作方法用于治疗或预防皮肤疾病的阿维菌素或米尔倍霉素与肾上腺素能受体的组合本发明涉及用于治疗人类皮肤疾病(特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮)的化合物组I=I O红斑痤疮是与血管舒张相关的常见的慢性且进行性的炎性皮肤病。其主要影响面部的中央部分并且特征为面部变红或热潮红、面部红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张以及有时称为眼红斑痤疮的眼损害。在严重的情况下，特别是在人类中，鼻子的软组织可能肿大并产生称为肥大性酒渣鼻的球状膨胀。红斑痤疮通常在25-70岁出现，并且其在浅色肤色的人中更加常见得多。其更特别影响女性，尽管该疾病在男性中通常更为严重。红斑痤疮是慢性的并且多年保持周期性的加重和缓和。对红斑痤疮的发病机制缺少了解。许多因素可被牵涉，而并不必定引起该疾病。他们例如是心理因素、胃肠机能紊乱、环境因素(暴露于太阳、温度、湿度)、情绪因素(压力)、食品相关的因素(酒精、香料)、激素因素、血管因素、或甚至由幽门螺旋菌 Helicobacter pilori)的感染。传统上，对红斑痤疮口服或局部治疗，用抗生素例如四环素，红霉素或克林霉素， 而且还用维生素A、水杨酸、抗真菌剂、留族化合物、甲硝唑(一种抗菌剂)或在严重的形态下用异维甲酸或者用抗感染剂，如过氧苯甲酰或者用壬二酸。还已知用伊维菌素治疗红斑痤疮，其靶向患者皮肤上存在的毛囊蠕形螨Wemodex folliculorum)寄生虫(US 5，952，372)。用α _1或α-2肾上腺素能受体的激动剂治疗红斑痤疮也是已知的(US 2006/0171974AUUS 2005/0165079A1、US 2005/0020600A1)。这些治疗具有令患者不愉悦的副作用，例如刺激或不耐性现象。另外，现有治疗无一能够有效地治疗和/或预防与红斑痤疮相关的所有症状。虑及上述，因此需要产生对红斑痤疮更加有效的治疗，其不具有在现有技术中观察到的副作用。特别地需要制备出带来更大活性成分耐性，同时降低它们的副作用的组合物。令人惊讶地，申请人已经注意到阿维菌素(avermectines)类或米尔倍霉素 (milbemycins)类的化合物与α _1或α _2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合能够实现更加有效的红斑痤疮治疗，具有较少的副作用，而无论这种组合的施用持续时间怎样。特别地，此类组合能够显著降低治疗的持续时间并获得红斑痤疮症状的较大程度减少。 这种组合还可以消除通常在用α-1或α-2肾上腺素能受体的激动剂治疗结束时观察到的反弹效果。本发明的主题是阿维菌素(avermectines)类或米尔倍霉素(mylbemycines)类的化合物与α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合(association)，其用作为在治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮中的药物。本发明的主题还是阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物与α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合用来制造用于治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮的药物的用途。本发明的主题还是药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其在生理学可接受的介质中包含至少一种阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物和至少一种α-l或α-2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物，用于治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮。术语“皮肤病学组合物”表示施用于皮肤上的药物组合物。术语“生理学可接受的介质”表示与皮肤、粘膜和/或表皮性组织相容的介质。术语“皮肤疾病”表示皮肤和眼的病症。作为非限制性实例，可以提及粉刺、皮脂分泌过多、红斑痤疮、眼红斑痤疮、银屑病和特应性皮炎。皮肤感染更特别地是红斑痤疮或眼红斑痤疮。本发明的主题还是此类组合物用来制造用于预防和/或治疗皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮的药物的用途。本发明的主题还是试剂盒形式的产品，其包含(a)含阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物的第一组合物，和(b)不同于所述第一组合物并包含α-1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的第二组合物，作为组合产品，其用作为在治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮中的药物，其中所述第一和第二组合物能够同时施用、分开地施用或延时施用。本发明的主题还是试剂盒形式的产品的用途，所述试剂盒包含(a)含阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物的第一组合物，和(b)不同于所述第一组合物并包含α-1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的第二组合物，作为组合产品，其用于制备用来治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮的药物，所述第一和第二组合物能够同时施用，分开地施用或延时施用。根据本发明，阿维菌素类的化合物有利地选自伊维菌素(ivermectine)、尹维菌素 (invermectine)、阿维菌素、阿巴克丁 (abamectine)、多拉菌素(doramectine)、依立诺克丁 (eprinomectine)禾口司拉克丁(selamectine)、阿维克丁(aversectine) B、AB 或 C、埃玛菌素Bla (emamectine Bla)、埃玛菌素Blb (emamectine Blb)和它们的衍生物、或拉替菌素(Iatidectine)。所述阿维菌素类的化合物优选是伊维菌素。根据本发明，米尔倍霉素类的化合物有利地选自勒皮克丁(Mpimectine)、密灭汀 (milbemectine)、米尔倍霉素月亏(oxime de milbemycine)、莫西菌素(moxidectine)、6，_ 乙基 _ 勒皮克丁(6’ -ethyl-lepimectine)、6’ _ 甲基 _ 勒皮克丁(6’ -methyl-lepimectine) 和其衍生物、或奈马克丁 α、β、γ或δ (nemadectine α，β, y ou δ )。根据本发明，α-l肾上腺素能受体的激动剂类的化合物有利地选自酒石酸间羟胺、米多君、甲氧明、美芬丁胺、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉或赛洛唑啉、 或它们的盐。更特别地，如以上所定义的α -1肾上腺素能受体的激动剂类的化合物为盐酸盐或酒石酸氢盐形式。根据本发明，α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物有利地选自阿普尼定、溴莫尼定、可乐定、米氮平、美托咪定、醋酸胍那苄(guanbenz acetate)、利达脒、洛非西定、甲基多巴(methyldopa)、利美尼定、他利克索、噻美尼定、替扎尼定、托洛尼定或它们的盐。更特别地，如以上所定义的α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物为酒石酸盐形式。更特别地，α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物可以为溴莫尼定或其酒石酸Τττ . ο本发明的组合更特别地包含阿维菌素类的化合物和α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物。优选，本发明的组合包含溴莫尼定和伊维菌素。在本发明的范围中，阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物与α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合是指所述组合的化合物能够存在于相同组合物中，或者彼此分开地存在于不同的组合物中，形成试剂盒形式的产品。换言之，这些化合物意欲给药在相同治疗背景中(即以在常规疗程期间)，要么同时给药，任选包含在同一个的组合物中，要么在不同时刻给药于患者。此外，它们能够通过相同或不同的给药方法给药和/或包含在相同或不同的组合物中。分开地存在于不同组合物中的上述化合物的组合，且特别是在试剂盒形式的产品的情况下，能够限制阿维菌素类(特别是伊维菌素)或米尔倍霉素类的一种或多种化合物与α-1或α-2肾上腺素能受体的激动剂类的一种或多种化合物的相互作用。这还能够最大地限制阿维菌素类(特别是伊维菌素)或米尔倍霉素类的一种或多种化合物与在单一组合物中通常包含的多种赋形剂(且特别是包含α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合物中所包含的赋形剂)的相互作用。同时或相继施用的本发明组合物因此具有很好的耐受性，递送的活性化合物量精确，并且适合实际使用。他们还为患者提供舒适性和保湿作用(hydratation)。在上述化合物的组合分开地存在于不同组合物中的情况下，且特别是在试剂盒形式的产品的情况下，阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物可首先施用于患者皮肤上，并随后可施用α-l或α-2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物，或反之亦然。在本发明组合物中，阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物存在的浓度为0. 001-10 重量％，相对于包含其的组合物的总重量，优选0. 01-5重量％，和特别是0. 75%、1%、1. 5%或洲。当组合物包含这些化合物中的数种时，它们的总浓度包括在上述量内。在本发明组合物中，α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物存在的浓度为0. 01-20重量％，相对于所述组合物的总重量，优选0. 02-10重量％，特别优选0. 05-5 重量％，相对于所述组合物的总重量。当组合物包含这些化合物中的数种时，它们的总浓度包括在上述量内。特别优选，所述组合包含其存在浓度为0. 01-5重量％的阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物(相对于包含其的组合物的总重量)和其存在浓度为0. 01-5重量％的α -1或 α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物(相对于所述组合物的总重量)。本发明所述组合物更特别地包含阿维菌素类的化合物和α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物。优选，本发明组合物包含溴莫尼定和伊维菌素。
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根据本发明的组合和包含这种组合的化合物的组合物特别地意欲用于局部施用至皮肤上和/或用于对眼睛上的眼部施用。本发明的组合物还包括药学或美容可接受的载体，即适合于与人细胞接触使用的载体，没有毒性、刺激性、过度变态反应等，并且与合理的优点/风险比率相称。本发明的组合物还可以包括至少一种能够提高治疗效力的其它治疗剂。本发明的组合物还可以包括在药学、皮肤病学领域中通常使用的任何添加剂，其与存在的阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物和/或α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物相容。特别地能提及多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂(例如DL-α -生育酚)、填料、电解质、保湿剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、美容活性剂、润湿剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物例如DHA、用于抚慰和保护皮肤的试剂(例如尿囊素)、促渗透剂、胶凝剂、或它们的混合物。当然，本领域技术人员会仔细选择该或这些任选的补充化合物，和/或其量，以这样的方式以致本发明组合物的有利性质不被损害，或基本不被损害。这些添加剂可以以相对于所述组合物的总重量0-20重量％的比例存在于所述组合物中。给药可以局部、肠内或口腔、非经肠或经眼途径进行实施。在这些给药途径中，局部途径和经眼途径是特别优选的。本发明的组合物可以为通常用于局部施用的任何盖仑制剂形式，特别是溶液、洗液、凝胶、乳类型的液体或半液体稠度的乳液(通过将脂肪相分散在水相中获得(0/W)或反之(W/0))的形式)，或霜剂、软膏类型的软的、半液体的或固体稠度的悬浮液或乳液，或者离子和/或非离子类型的微乳液、微囊、微粒或泡状分散体形式。有利地，所述组合物包括软膏、霜剂、洗液或凝胶。作为例示且无任何限制性特征，现在将给出本发明组合物的各种配制剂以及阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物与α -1或α -2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合的消炎活性的研究结果。实施例

本发明涉及用于治疗皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮的化合物的组合。本发明涉及阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物与α-1或α-2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的组合。本发明进一步涉及试剂盒形式的产品，其(a)包含阿维菌素类或米尔倍霉素类的化合物的第一组合物，和(b)不同于所述第一组合物并包含α-1或α-2肾上腺素能受体的激动剂类的化合物的第二组合物，作为组合产品，其用作为在治疗和/或预防皮肤疾病且特别是红斑痤疮和眼红斑痤疮中的药物，其中所述第一和第二组合物可同时施用、分开地施用或延时施用。