专利名称:γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法Y-亚麻酸(Gamma -Linolenic acid,GLA),通用名异亚麻酸,维生素F,学名全顺6, 9,12-十八碳三烯酸(Gamma- 6,9,12,-octadecatrienoic acid),属于 ω-6 类多不饱和 脂肪酸,Y-亚麻酸分子中存在三个共轭双键,所以有非常强的还原性。Y-亚麻酸与花生四烯酸则可以通过亚油酸脱氢后合成,Y-亚麻酸虽有重要的 生理活性,但不是必需脂肪酸,人体内可转化合成。在天然油脂中,根据多不饱和脂肪酸甲基端距最近的双键碳原子数的不同将不饱 和脂肪酸分为3个系列以油酸为主的ω-9系列;以亚油酸、Y-亚麻酸、花生四烯酸为主 的ω-6系列;以α -亚麻酸、EPA、DHA为主的ω-3系列,这3个系列的脂肪酸在体内不能 相互转化。α-亚麻酸属于ω-3系列,Y-亚麻酸属于ω —6系列,同属亚麻酸的α -亚麻 酸与Y -亚麻酸都是十八碳三烯酸,二者属同分异构体,差异仅在于其中一个双键的位置 不同。二者化学结构存在差异,导致两者在体内的代谢以及生理功能存在差异。Y-亚麻酸的生物资源主要有植物资源和微生物资源两部分。植物资源中 Y -亚麻酸主要分布于高等植物柳叶菜科(Onagraceae)、紫草科(Boraginaceae)、玄参科 (Sccrophulariaceae) ^l^liflfL^ (Saxifragaceae)等。Y-亚麻酸最初是从月见草中发现的,月见草中含有率在23 30%之间,Y-亚麻酸 含量为89TlO%之间。黑加仑(Ribes nigrum L.)油中含有Y-亚麻酸11%左右;我国特产 的华山松(PinusArmandiFranch)种子含油量为51. 2%, Y -亚麻酸含量为37. 93%,在我国 青藏及邻近地区分布的微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)含油量40%_50%,γ-亚麻 酸 8.1%,玻璃苣(Borago. Offieinalis)中 γ -亚麻酸为 21% 25%。Y-亚麻酸的微生物资源主要是指微藻和真菌,微藻是海洋中多不饱和脂肪酸的 原始生产者,日本的Onacls Cement公司生物研究所和东京农业技术大学生物工程系联合 对新鲜海水中的兰丝藻(Spirulina platensis)和小球藻(Chlorella)进行光照培养获得 Y-亚麻酸,其含量分别为总脂肪酸含量的26. 25%和10%。人们也已经发现了一系列产 Y-亚麻酸油脂的菌类,包括被孢霉属、根霉属、小克银汉霉属等。Y _亚麻酸是组成人体各组织生物膜的结构材料,也是合成前列腺素的前体。作为 人体内代谢所需的不饱和脂肪酸,成年人每日需要量约为36mg / kg。如摄入量不足,或体内转化不够,可导致体内机能的紊乱,引起某些疾病,如糖尿病、高血脂等。Y-亚麻酸的主要生理作用1.有明显的降血脂、降血压作用,其降血脂作用较亚油酸更显著;2.抗炎消炎作用,能防治过敏性皮炎;3.具有明显的减弱过氧化损伤的作用;4.预防老年性痴呆;5.用于化妆品则能改善皮肤的干燥现象,产生润滑舒适的作用;6.对月经前期综合症有一定疗效。医学上Y-亚麻酸主要用于治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖尿病、肥胖症、月经 前期综合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。所以从中不难看出,补充Y-亚麻酸,不是简单地补充能量,更重要的是补充人体 内所需生命物质,以维护人体代谢平衡,预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种以Y-亚麻酸为主要成分的脂肪乳静脉注射液及制造 方法,其Y-亚麻酸含量>90%以上。用于预防和治疗因Y-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引 起的疾病。所以从中不难看出,补充Y-亚麻酸,不是简单地补充能量,更重要的是补充人体 内必需生命物质,以维护人体代谢平衡,预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法,该制剂主 要有效成份是Y-亚麻酸,其含量>90%以上,用于预防和治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖 尿病、肥胖症、月经前期综合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。
本发明目的是提供一种Y“亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。Y-亚麻酸来源于柳叶菜科月见草属月见草(Oenothera biennis)的种子月见草 籽;华山松(PinusArmandiFranch)种子;微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)籽;玻 璃苣(Borago. Offieinalis)籽,微藻和真菌如螺旋藻(Spirulina)又名蓝藻,经冷、热压 榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界C02萃取后精制成油状的油脂,
该油脂用皂化法从中提取制备不饱和脂酸和饱和脂肪酸混合物,经高压色谱法、硝酸 银络合法、尿素合包法,脂肪酶富集法,真空分子蒸馏法等方法,分离纯化得Y -亚麻酸,其 Y-亚麻酸含量>90%以上。所得高含量的、_亚麻酸,再经与甲醇,乙醇,乙二醇,或丙二醇,或甘油(丙三醇) 进行酯化,分别制得Y-亚麻酸甲酯,Y-亚麻酸乙酯、Y-亚麻酸乙二酯,Y-亚麻酸丙二 酯、Y-亚麻酸甘油三酯。Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液所用的Y-亚麻酸酯,为Y-亚麻酸甲酯,Y-亚 麻酸乙酯、Y-亚麻酸乙二酯,Y-亚麻酸丙二酯、Y-亚麻酸甘油三酯的一种或是几种。γ -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述Y -亚麻酸酯,与乳化剂,无菌纯 水经过高压均质技术乳化后,将Y-亚麻酸酯制成乳糜微滴,制成的Y-亚麻酸酯脂肪乳静 脉注射液,以亚微粒形式,以直接的和便捷的新途径,通过肠外静脉注射,经静脉注射进入血液循环,直接被机体或细胞所消化利用,防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏,快速纠正人 体代谢平衡,预防和治疗因Y-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液配方为每IOOOml脂肪乳静脉注射液含有 Y -亚麻酸酯5-50%,乳化液1. 0-15. 0%,等渗调节剂1. 0-5. 0%,抗氧剂0. 01-0. 5%,稳定剂 0. 1-10%, PH调节剂调脂肪乳剂PH为6. 5-8. 5,其余为无菌纯水。所用Y-亚麻酸酯,其含量在90%以上的
Y“亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是
a)在氮气保护下,将Y-亚麻酸酯加热至70-90°C,搅拌加入乳化剂直至溶解形成油 相液;
b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中,搅拌溶解形成水相
液;
c)在氮气保护下,将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中,强烈搅拌形成初乳液;
d)用少量的pH调节剂,调节初乳液的pH至6.5-8. 5 ;
e)用高压均质机在500-25000psi的压力下,将初乳反复均质乳化,所制得的脂肪乳 的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米;
f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌,在无菌GMP洁净 环境下,定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中,充氮气后密封;
g)将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内,110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO 值10-16分钟即得最终Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液产品。
以下通过具体的实施案例说明本发明,但本发明不完全限定在实例中。实施例一、
配方精制、_亚麻酸乙酯200g,药用卵磷脂12g,药用甘油21g,药用维生素E0. 5g,氢 氧化钠稀液适量,注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的精制Y-亚麻酸乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E,在 氮气保护下,加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用;
2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均勻成水相液备用;
3、初乳化液在氮气保护下,在水相液高速搅拌下,缓慢地将油相液滴入水相液,滴完 后,用高速剪切搅拌器,初乳化15分钟;
4、调节pH在搅拌下,用稀氢氧化钠水液调pH7. 4,并加入注射用水至配方全量;
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质,调节压力为15000psi,均质3-6次, 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内;
6、过滤灌装将脂肪乳液经0.6 μ m孔径的微孔滤膜过滤后,灌入250ml输液瓶(袋) 中,充氮,密封;
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌,121°C灭菌30分 钟,FO值15分钟。即得最终Y-亚麻酸乙酯脂肪乳静脉注射液产品。实施例二、
配方Y-亚麻酸丙二酯200g,药用卵磷脂8g,泊洛沙姆5g,药用甘油20g,羟丙 基-β -环状糊精2g,羟丙基甲基纤维素3g,醋酸钠稀液适量,注射用水加至IOOOml。1、制备油相液取配方量的药用Y-亚麻酸丙二酯,加入药用卵磷脂、泊洛沙姆, 在氮气保护下,加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用;
2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水 搅拌溶解后,再加入药用甘油搅拌均勻成水相液备用;
3、初乳化在氮气保护下,在水相液高速搅拌下,缓慢地将油相液滴入水相液,滴加完 后,用高速剪切搅拌器,初乳化15分钟;
4、调节ρΗ在搅拌下,用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0,并加入注射用水至配方全量;
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质,调节压力为15000psi,均质3-6次, 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内;
6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作,将乳液经0.22 μ m孔径的微孔滤膜过滤后, 灌入250ml非PVC软袋中,充氮,密封,即得最终Y -亚麻酸丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例三、
配方Y -亚麻酸甘油三酯200g,药用卵磷脂13g,药用甘油18g,羟丙基-β -环状糊精 5g,氢氧化钠稀液适量,注射用水加至1000ml。 1、制备油相液取配方量的药用精制Y-亚麻酸甘油三酯和药用卵磷脂,在氮气 保护下,加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用;
2、制备水相液取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后,再加入 药用甘油搅拌均勻成水相液备用;
3、初乳化在氮气保护下,在水相液高速搅拌下,缓慢地将油相液滴入水相液,滴加完 后,用高速剪切搅拌器,初乳化15分钟;
4、调节ρΗ在搅拌下,用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0,并加入注射用水至配方全量;
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质,调节压力为15000psi,均质3-6次, 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内;
6、过滤灌装将乳液经0.6μπι孔径的微孔滤膜过滤后,灌入250ml输液瓶中,充氮,密
封,
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌,121°C灭菌30分 钟,FO值15分钟。即得最终Y-亚麻酸甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。
本发明提供一种γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法,由γ-亚麻酸酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水,抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料,在氮气保护下,将其混合,强烈搅拌,高速剪切成初乳液,然后高压均质机乳化,微孔膜滤器过滤,灌装、密封、灭菌即得γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液。所用γ-亚麻酸酯为γ-亚麻酸甲酯,γ-亚麻酸乙酯,γ-亚麻酸乙二酯,γ-亚麻酸丙二酯,γ-亚麻酸甘油三酯,其γ-亚麻酸的含量>90%以上。该γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域,可供肠外静脉注射给药,或供肠内管饲或口服给药,作为营养性和治疗性用药。
γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法
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