专利名称：一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺的制作方法丁酸氯维地平为二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂，具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。丁酸氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快， 可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同， 其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。丁酸氯维地平注射液于2008年8月获FDA批准上市，它是由20%大豆油、1.2%精制蛋黄卵磷脂、2. 25%甘油、适量氢氧化钠和注射用水制备的pH6. 0 8. 0的含丁酸氯维地平浓度为0. 5mg/mL的长链脂肪乳注射液。中长链脂肪乳注射液具有了中链甘油三酯与长链甘油三酯的特点，同长链脂肪乳注射液相比具有进一步改善氮平衡，促进蛋白合成等优点，并且不影响脂代谢，对肝、肾功能影响较少。目前，中长链脂肪乳注射液已经广泛应用于临床。目前有一项发明专利ZL 94194111. 6公开了将二氢吡啶类药物丁酸氯维地平制成静脉注射乳剂的方法，该专利中在制备乳剂时脂质相优选三甘油酯，提到了使用所列油相中的一种或他们的一种混合物，但没有指出是怎么样的混合物，可以理解为任意几种油相的任意比例的混合物，也可以理解为所有所列油相的任意比例的混合物。尽管在实施例 2-6中用到了中链油和橄榄油，在其他实施例中都用到了大豆油，但并没有出现将两种油混合使用的实施例，更没有中链油和大豆油混合使用的实施例。还有一项发明专利，申请号为200810M68M. 1，发明专利名称为“一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途”，文中以氯维地平及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分，在计算含量时活性成分均以氯维地平计，在制备乳剂时提到，油相使用所列油脂中的一种或多种酯的混合物，也没有指出是怎么样的混合物，而且在实施例中用到的油相均为单一油脂，没有出现将两种油脂混合使用的实施例，更没有中链油和大豆油混合使用的实施例。特别需要指出的是丁酸氯维地平、乳化剂和注射用油的比例，这点对于制备符合注射给药要求的载药脂肪乳注射液很重要。如果丁酸氯维地平所占比例过大，则原料药在注射用油中溶解后，与水相混合进行乳化时，会有药物重新析出的风险；如果注射用油所占比例过大，则在给药过程中，会无形中增加病人油脂的输入，在一定程度上影响病人的脂代谢；如果乳化剂所占比例过大，卵磷脂进入脑内水解释放胆碱，在酶催化下生成乙酰胆碱， 使脑内乙酰胆碱含量升高造成中枢神经系统功能异常反应(如谵妄惊厥、幻听幻视等)的几率变大。
本发明针对丁酸氯维地平水溶性差，脂溶性较好的特点，将其制备成中长链脂肪乳注射液，以提供一种可供临床使用的丁酸氯维地平注射液及其制备方法。我们以丁酸氯维地平为活性成分，以中链甘油三酯和大豆油按照重量比1 1混合作为注射用油，在保证相同药物浓度的前提下，降低了注射用油的用量，也相应的降低了乳化剂的用量，能够减少由于高用量的注射用油和高用量的乳化剂所产生的毒副作用，保证了临床用药的安全。为实现上述发明的目的，通过下述技术方案来实现本发明的丁酸氯维地平脂肪乳注射液，由丁酸氯维地平、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、PH值调节剂及注射用水经过一定制备工艺制成。每毫升脂肪乳注射液中含丁酸氯维地平0. 1 :3mg，优选为0. 5 ang。其所用辅料包括注射用油、乳化剂、等渗调节剂、 PH值调节剂和注射用水。其中每IOOml注射液中注射用油含量为5 15g，乳化剂含量为 0. 2 1. 2g，注射用水含量为85 95mL。本发明所述的注射用油为大豆油和中链甘油三酯的混合物，且其重量比为1 1。 在研究中发现丁酸氯维地平在中链甘油三酯中具有很好的溶解性，通过使用中链甘油三酯和大豆油的混合物作为注射用油，在相同药物浓度的情况下，可以将注射用油的比例显著降低。本发明所述的乳化剂为精制蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂中的一种或两种的混合物， 优选精制蛋黄卵磷脂。本发明所述的等渗调节剂为甘油和木糖醇中的一种或两种的混合物，优选甘油。本发明提供的丁酸氯维地平脂肪乳注射液规格为50mL和IOOmL,每种规格注射液丁酸氯维地平含量为0. 5和1. Omg/mL。本发明所用的丁酸氯维地平原料为本实验室自制，经HPLC检测，丁酸氯维地平的含量在99%以上。本发明丁酸氯维地平脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行1)在惰性气体保护下，称取处方量注射用油，加热至40 90°C，将处方量乳化剂和处方量丁酸氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使乳化剂和丁酸氯维地平完全溶解，做为油相，保温在50 80°C ；2)将处方量等渗调节剂溶于适量的注射用水中，用pH值调节剂调节pH值在 8. 0 11. 0，经0. 2 0. 5 μ m的滤膜过滤做为水相，将水相加热并保温在50 80°C ；3)在高速剪切搅拌下，将油相缓慢加入水相中，并继续高速剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至全量后，经高压均质乳勻至乳滴粒径在50 500nm ；4)调节pH值至6. 0 10. 0，经过滤、灌装、充惰性气体加塞、压盖、置旋转式水浴灭菌柜中灭菌，冷却后即得丁酸氯维地平脂肪乳注射液。优选的制备方法如下1)在氮气保护下，称取处方量大豆油和中链甘油三酯(按重量比1 1混合)，加热至60 80°C，将处方量乳化剂和处方量丁酸氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使乳化剂和丁酸氯维地平完全溶解，做为油相，保温在阳 75°C ；2)将处方量甘油溶于适量的注射用水中，用氢氧化钠溶液调节pH值在8.0 10. 5，经0. 2 0. 5 μ m的滤膜过滤做为水相，将水相加热并保温在55 75°C ；3)在高速剪切搅拌下，将油相缓慢加入水相中，并继续高速剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至全量后，经高压均质乳勻至乳滴粒径在50 500nm ；4)调节pH值至7. 0 9. 0，经1 μ m滤器过滤、灌装、充氮气加塞、压盖、置旋转式水浴灭菌柜中灭菌，冷却后即得丁酸氯维地平脂肪乳注射液。本发明提供一种供静脉注射用的丁酸氯维地平脂肪乳注射液。本发明使用活性成分丁酸氯维地平与辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH值调节剂及注射用水制成丁酸氯维地平脂肪乳注射液。本发明以丁酸氯维地平为活性成分，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本专利说明的制备工艺开发成静脉滴注用脂肪乳剂，每瓶丁酸氯维地平脂肪乳注射液中含丁酸氯维地平0.5或1.0mg/mL。