专利名称：改进的给药β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的方法已发现HMB可用于多种应用背景中。具体而言，在美国专利5，360，613 (Nissen)中，HMB被记载为用于降低血液的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。在美国 专利5，348，979 (Nissen等人)中，HMB被记载为用于促进人体内的氮滞留。美国专利5，028，440 (Nissen)讨论了 HMB增加动物中的无脂肪组织形成的有用性。而且，美国专利4，992，470 (Nissen)中记载HMB有效增强哺乳动物的免疫应答。美国专利6，031，000 (Nissen等人)记载了 HMB和至少一种氨基酸治疗与疾病相关的消瘦的用途。美国专利6，103，764中记载了 HMB在无肌肉质量大量增加的情况下增强动物肌肉的有氧代谢能力。另外，在美国专利6，291，525中，HMB已被记载为用于改善人类对其情绪状态的感知。已证明HMB对于在癌症恶病质和艾滋病消耗中维持和增加肌肉量具有积极作用。另外，使用HMB还观察到对由导致肌痛、力量损失和促炎性细胞因子增加的运动引起的肌肉损伤和由此导致的炎性反应的积极作用。之前已观察到单独的或者与其他氨基酸组合的HMB是用于恢复年轻运动员的肌肉力量和机能的有效补充剂。另外，已观察到与两种氨基酸(精氨酸和赖氨酸)组合的HMB有效增加老年人群的肌肉量。HMB是亮氨酸这一氨基酸的活性代谢物。使用HMB抑制蛋白质水解源自亮氨酸具有蛋白质节约特性这一观察结果(18;24)。亮氨酸这一必需氨基酸可用于蛋白质合成或者经转氨作用形成α-酮酸(α-酮异己酸，KIC) (24)。在一条途径中，通过亮氨酸转氨产物α -酮异己酸的氧化在肝脏中形成ΗΜΒ。约5%的亮氨酸氧化经该途径进行(28)。HMB在增加肌肉量和力量方面优于亮氨酸。在3.0克/日或0.038g/kg体重/日下可实现HMB的最佳效应，而亮氨酸的最佳作用则需要超过30. O克/日(29)。一旦产生或摄入HMB，其似乎具有两种结果。第一种结果是在尿液中简单地排泄。在食用了 HMB后，尿浓度增加，导致约20-50%的HMB损失到尿液中(26 ；52)。另一种结果涉及将 HMB 活化成 HMB-CoA (4; 6; 16; 17; 20; 35; 36; 41; 43; 54) 一旦被转化成 HMB-CoA,则可能出现进一步的代谢，HMB-CoA经脱水形成MC-CoA，或者HMB-CoA被直接转化成HMG-CoA (42)，其为细胞内胆固醇合成提供底物。数项研究已证明HMB参与到胆固醇合成途径中(2-4; 16)并且可作为用于受损细胞膜再生的新细胞膜的胆固醇来源(29)。人体研究已证明通过补充HMB减少了激烈运动后通过升高的血浆CPK(肌酸磷酸激酶)测定的肌肉损伤。已证明在连续每日使用的情况下，HMB的保护效应维持至少三周(14; 22; 23)。在分离的大鼠肌肉中进行的体外研究表明HMB是肌肉蛋白质水解(特别是在应激过程中)的有效抑制剂(32)。已在人体中验证了这些发现；例如，HMB抑制参加抗阻训练(resistance training)的个体中的肌肉蛋白质水解(26)。这些结果已在许多研究中得以重现(14 ；22 ；33 ；46 ；53) (9-11 ；47 ；48 ;48)。在C2C12肌肉细胞中，HMB减少实验诱导的代谢。已报道了 HMB减少蛋白质降解并增加蛋白质合成的分子机制(10 ;44)。在具有MAC16恶病质诱导肿瘤的小鼠中，HMB通过下调泛素-蛋白酶体通路的关键活化剂减少蛋白质降解(47)。另外，HMB减弱小鼠肌管中的蛋白质水解诱导因子(PIF)的活化并增加所述泛素-蛋白酶体通路的基因表达，由此减少蛋白质降解(48)。PIF将小鼠肌管中的蛋白质合成抑制50%，而HMB减轻这一蛋白质合成的抑制(9)。Eley等人证明了 HMB通过多种机制增加蛋白质合成，包括通过对dsRNA-依赖性蛋白质激酶(PKR)的作用下调真核起始因子(eIF2)磷酸化和上调雷帕霉素/70-kDa核糖体S6激酶(mT0R/p70S6k)通路的哺乳动物靶标。净结果为4E-结合蛋白(4E-BP1)的磷酸化增加和活性eIF4G*eIF4E复合物增加。亮 氨酸与HMB共有许多这些机制，但是HMB似乎在刺激蛋白质合成方面更为有效(9)。HMB还能够通过减弱介导其他代谢因子(例如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α /干扰素-Y (TNF- a /IFN- Y )和血管紧张素II (Ang II))的作用的共同通路来增加蛋白质合成(10 通过减弱半胱天冬酶-3和-8的活化并随后通过下调ρ38丝裂原激活的蛋白质激酶(Ρ38ΜΑΡΚ)而减弱PKR活化和活性氧(ROS)形成来发挥作用。已知ROS形成增加通过泛素-蛋白酶体通路诱导蛋白质降解。HMB通过PKR自身磷酸化以及随后的eIF2a磷酸化并且部分地通过mTOR通路激活来实现这一减弱。一项近期的报道检验了以下假设与亮氨酸相似，HMB会在C2C12肌管中在不依赖PI3K 信号转导的情况下激活 mTORcl (19)。HMB 激活 AKTSer473 (+129%)、S6KlThr389 (+50%)和4EBPlThr65/70(+51%)的磷酸化。HMB以大于亮氨酸的功效激活合成代谢信号转导，例如HMB和亮氨酸分别将S6KlThr389激活+50%和+17%。正如预期的一样，用雷帕霉素(mTORcl抑制剂)温育HMB消除了 mTORcl信号转导的增加，但是未消除AKT磷酸化的增加(+188%)。相反，用LY290042(PI3K抑制剂)温育消除了 HMB-诱导的AKT和mTORcl 二者信号转导的增加，表明HMB以PI3K-依赖性方式向mTORcl转导信号。这些数据表明虽然HMB是亮氨酸的代谢物，但是其通过与亮氨酸不同的机制向mTORcl转导信号。多项研究已证明，以CaHMB形式，HMB的有效剂量为3. O克/日(约38mg/kg体重/日)。作为食品补充剂，已以经验式为Ca(HMB)2-H2O的钙盐一水合物形式使用HMB。该剂量增加与抗阻训练相关的肌肉量和力量增强，同时将与剧烈运动相关的肌肉损伤降至最低(14 ；26 ；30 ；33)。已试验了 HMB的安全性，其未在健康的年轻人和老年人中表现出副作用(15 ；25)。已证明与L-精氨酸和L-谷氨酰胺组合的HMB在向艾滋病和癌症患者补充时是安全的(38)。在人体中的研究还证明在食物中补充3. O克/日的CaHMB和氨基酸减少了多种病症例如癌症和艾滋病中的肌肉量损失(5;12)。对在负重训练中增加肌肉量和力量的补充剂进行的综合分析表明HMB是仅有的两种通过锻炼增加肌肉量和力量的食品补充剂之一(30)。最近已证明HMB与氨基酸(精氨酸和赖氨酸)在持续一年的研究中增加了不运动的老年人群的肌肉量。运动后的亮氨酸氧化增加，并且最佳地预防肌肉损伤以及后续的恢复需要运动过程中和刚刚运动后的最佳水平的HMB。另外，在损伤期间炎性过程被激活，若未加抑制，其是有害的并且延缓愈合。已证明慢性炎症和促炎性细胞因子是心血管疾病和II型糖尿病以及哮喘、自身免疫疾病、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺病和类风湿性关节炎中的主要潜在因素和诱发因素。人体研究已证明抗阻训练(resistance exercise)对肌肉蛋白质合成的积极作用，其早在运动后1-2小时出现并持续长达48小时(8;34)。研究还证明获得营养物质的时间对于运动后最大程度地激活蛋白质合成和减缓蛋白质降解是关键性的(40)。递送营养物质的最佳时间为运动后2小时内。Dreyer等人(7)证明了在运动后恢复的I小时内摄入富含亮氨酸的营养液导致mTOR信号转导通路和肌肉蛋白质合成显著增强。CaHMB的解离曲线与醋酸钙的解离曲线相同(49)，导致在摄入后60-120分钟出现峰血浆HMB水平，视所给药的剂量而定。在给药典型的I克剂量后达到峰血浆水平的时间 为2小时(52)，因此需要在运动前服用CaHMB以获得最大益处。因此，HMB给药的时间和血液中的HMB水平对于HMB对肌肉的功效是重要的。需要更快并且效率更高的HMB递送系统。发明概述本发明是以游离酸形式(“HMB-酸”)给药HMB。使用HMB游离酸给药提高了 HMB的组织利用度并且因此提供与给药CaHMB相比更快且效率更高的将HMB递送至组织的方法。口服或舌下给药与基质混合的HMB游离酸导致直接且快速的HMB吸收，提供引起HMB的组织利用度提高的改进的递送方法。在一实施例中，通过在可溶性基质如凝胶中中和HMB游离酸来直接递送所述HMB游离酸。以有效量将所述HMB游离酸向人口服或舌下给药。附图简述图I显示剧烈运动后CPK和LDH的血浆水平。图2显示剧烈运动后的肌力和主观酸痛(subjective soreness)。图3显示实验例I中发现的血浆HMB水平。图4显示峰血浆HMB浓度和达到峰浓度的时间。图5显示血浆HMB水平。图6显示峰血浆HMB浓度和达到峰浓度的时间。图7显示在尿液中排泄的HMB剂量百分数。图8显示本发明的治疗方案。图9显示急性离心型运动后的CPK变化。优选实施方案详述本发明是向人递送HMB的方法，更具体地是向人给药HMB-酸使得与给药包括CaHMB在内的其他形式的HMB相比，给药HMB游离酸导致HMB有效性增加的方法。使用HMB-酸导致人的组织中的HMB利用度提高。与给药其他形式的HMB相比，给药HMB-酸增加了保护肌肉免受损伤和伴随的炎性反应的有效性。另外，给药HMB游离酸还可在恶病质和消瘦病症中保持肌肉并且起到减缓炎症(包括可引起多种疾病例如心血管疾病的慢性炎症)的作用。HMB游离酸比CaHMB更好地减少肌肉损伤这一出人意料和令人惊讶的发现表明它还可能减少由所述损伤引起的炎性反应。给药HMB游离酸具有广泛的作为营养补充剂或药物补充剂的应用并且可影响一大部分人群。根据本发明，以其游离酸形式将HMB向人体给药。所述HMB游离酸可与载体例如基质或凝胶混合。在一优选实施方案中，口服或舌下给药HMB游离酸，但HMB的任何给药方式都是适合的。HMB-酸是可商购获得的。酸形式的HMB称作3-羟基_3_甲基丁酸、β -羟基-β -甲基丁酸或β _羟基-异戊酸，并且可称作“ΗΜΒ-酸”。结构式为(CH3)2C (OH) CH2COOH,并且该分子为本发明描述了给药β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的方法，特别是描述了向人给药HMB-酸，使得与给药包括HMB钙盐组合物在内的其他形式的HMB相比，给药HMB游离酸导致HMB有效性增加。与给药相似剂量的HMB钙盐组合物相比，给药HMB-酸导致血浆中的HMB峰水平提高。相对于给药相似剂量的HMB钙盐组合物，给药HMB-酸导致以更快的时间达到HMB的峰血浆水平。