一种丙泊酚脂肪乳注射液的制备方法 [0002] 丙泊酚为静脉全麻诱导药，在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术，因 具有起效快、苏醒迅速、副作用小而轻等特点在临床普遍应用。上世纪80年代，阿斯利康公 司研制开发出了丙泊酚，剂型为脂肪乳注射剂，并以商品名"得普利麻"上市。目前，丙泊酚 已在全世界100多个国家和地区广泛应用。我国于上世纪90年代中期开始从国外进口丙 泊酚，自丙泊酚在我国上市后，很快就受到市场青睐，应用量持续上升。 [0003] 目前丙泊酚脂肪乳注射液制备工艺均采用普通乳化工艺或反复高压均质乳化的 方法制备生产，这种工艺过程复杂，平行性较差，大于1 μ m的粒子占2%以上，个别粒子甚至 超过了 5 μ m，且容易破乳，影响到乳剂的理化稳定性。
[0004] 本发明提供一种丙泊酚脂肪乳剂生产工艺，以克服初乳粒径偏差过大、乳液易破 乳，且高压均质后乳液粒径偏差过大的缺陷。 [0005] 本发明工艺借助水包油乳剂的特点，首先将丙泊酚分散在70°C?85°C的卵磷脂、 油酸、注射用大豆油混合物中，溶解澄清得油相，水相处于高剪切状态，通过蠕动泵将油相 打入处于水面以下的雾化器中，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，乳液继续 以10000rpm/min剪切速度剪切5?10分钟后制得初乳。
[0006] 制备好初乳后经过高压均质后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0007] 其制备工艺步骤如下： a. 在氮气保护下，将大豆油、卵磷脂和油酸以50 :6:1的质量比混匀后升温到70°C? 85°C，然后加入丙泊酚，待丙泊酚分散均匀后，得到澄清的油相备用，所述丙泊酚与大豆油、 卵磷脂和油酸混合物的质量比为1:9?15 ; b. 在氮气保护下，将甘油和注射用水以1:44的质量比混匀后，调pH到7. 0过滤，再将 滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下将70°C?85°C的油相通过0. 15?0. 5mm孔径的喷嘴，以80?145 ml/min的喷雾量喷入剪切速度为lOOOOrpm/min的水相中制得乳液，当油相分散完毕后，乳 液继续以lOOOOrpm/min剪切速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳； d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次后得到丙泊 酚脂肪乳剂半成品； e. 将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过微孔滤膜过滤、充氮、灌装、封口后，经121°C、12分 钟旋转蒸汽灭菌制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0008] 本发明卵磷脂作为制备丙泊酚脂肪乳注射液的乳化剂，甘油作为等渗调节剂，油 酸为稳定剂，pH值调节剂为氢氧化钠水溶液。
[0009] 本发明取得的有益效果： 本发明采用雾化技术改善了现有工艺制备过程中初乳粒径偏差过大的缺点，增强了粒 径均匀度，进而制备出偏差小、粒径适合的乳液。本发明丙泊酚脂肪乳注射液经检测乳液平 均粒径在210?230nm，100%分布粒径小于1 μ m，粒径偏差在0· 20?0· 30,符合脂肪乳注 射剂对粒径的要求，经显微镜检测没有大于I ym的乳粒，明显好于国家药品标准乳液大粒 子含有1 μ m的乳粒不得大于3%的标准，所制备的丙泊酚静脉乳剂理化性质稳定，毒副作用 低，降低了注射时的疼痛感，增加了患者用药的依从性，具有良好的应用前景。


[0010] 实施例1 : a. 在氮气保护下，将103克大豆油、12克卵磷脂和I. 0克油酸混匀后升温到70°C? 85°C，然后再加入10克丙泊酚，以防丙泊酚过早氧化，从而达到有效治疗剂量，待丙泊酚分 散均匀后，得到澄清的油相备用； b. 在氮气保护下，将甘油22. 0克和880ml注射用水混匀后，用氢氧化钠水溶液调pH 到7. 0过滤，再将滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同时将氮气保护下的70°C?85°C 的油相通过蠕动泵打入处于水面下的FD高压喷雾器，喷雾器采用0. 3mm孔径的喷嘴、以 80?145 ml/min的喷雾量喷雾，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，油相分散 完毕后乳液继续以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒径在652nm左右，相对标准偏差小于0. 625 ; d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次，第一次在 IOOOOpsi压力下均质，均质后的粒径为340nm ;第二次和第三次分别在15000+4000psi (背 压）压力下均质，均质后的粒径分别为251nm和218nm ;经上述三次均质后得到粒径偏差均 较小的丙泊酚脂肪乳剂半成品； e. 将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过0.8 μπι微孔滤膜过滤，然后充氮、灌装、封口，经 121°C、12分钟蒸汽灭菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0011] 实施例2 :本实施例与实施例1不同之处是处方量放大2倍。
[0012] a.在氮气保护下，将204克大豆油、24克卵磷脂和2.0克油酸混匀后升温到 70°C?85°C，然后再加入20克丙泊酚，待丙泊酚分散均匀后，得到澄清的油相备用； b. 在氮气保护下，将甘油44. 0克和1760ml注射用水混匀后，用氢氧化钠水溶液调pH 到7. 0过滤，再将滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同时将氮气保护下的70°C?85°C 的油相通过蠕动泵打入处于水面下的FD高压喷雾器，喷雾器采用0. 3mm孔径的喷嘴、以 80?145 ml/min的喷雾量喷雾，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，油相分散 完毕后乳液继续以l〇〇〇〇rpm/min的速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒径在652nm左右，相对标准偏差小于0. 625 ; d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次，第一次在 IOOOOpsi压力下均质，均质后的粒径为345nm ;第二次和第三次分别在15000+4000psi (背 压）压力下均质，均质后的粒径分别为258nm和220nm ;经上述三次均质后得到粒径偏差均 较小的丙泊酚脂肪乳剂半成品； e.将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过0.8 μπι微孔滤膜过滤，然后充氮、灌装、封口，经 121°C、12分钟蒸汽灭菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0013] 实施例3 :本实施例与实施例1不同之处是处方量放大3倍。
[0014] a.在氮气保护下，将306克大豆油、36克卵磷脂和3.0克油酸混匀后升温到 70°C?85°C，然后再加入30克丙泊酚，待丙泊酚分散均匀后，得到澄清的油相备用； b. 在氮气保护下，将甘油66. 0克和2640ml注射用水混匀后，用氢氧化钠水溶液调pH 到7. 0过滤，再将滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同时将氮气保护下的70°C?85°C 的油相通过蠕动泵打入处于水面下的FD高压喷雾器，喷雾器采用0. 3mm孔径的喷嘴、以 80?145 ml/min的喷雾量喷雾，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，油相分散 完毕后乳液继续以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒径在652nm左右，相对标准偏差小于0. 625 ; d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次，第一次在 IOOOOpsi压力下均质，均质后的粒径为349nm ;第二次和第三次分别在15000+4000psi (背 压）压力下均质，均质后的粒径分别为260nm和223nm ;经上述三次均质后得到粒径偏差均 较小的丙泊酚脂肪乳剂半成品； e. 将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过0.8 μπι微孔滤膜过滤，然后充氮、灌装、封口，经 121°C、12分钟蒸汽灭菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0015] 实施例4 :本实施例与实施例1不同之处是处方量放大5倍。
[0016] a.在氮气保护下，将510克大豆油、60克卵磷脂和5.0克油酸混匀后升温到 70°C?85°C，然后再加入50克丙泊酚，丙泊酚分散均匀后，得到澄清的油相备用； b. 在氮气保护下，将甘油110. 0克和4400ml注射用水混匀后，用氢氧化钠水溶液调pH 到7. 0过滤，再将滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同时将氮气保护下的70°C?85°C 的油相通过蠕动泵打入处于水面下的FD高压喷雾器，喷雾器采用0. 3mm孔径的喷嘴、以 80?145 ml/min的喷雾量喷雾，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，油相分散 完毕后乳液继续以l〇〇〇〇rpm/min的速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒径在652nm左右，相对标准偏差小于0. 625 ; d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次，第一次在 IOOOOpsi压力下均质，均质后的粒径为343nm ;第二次和第三次分别在15000+4000psi (背 压）压力下均质，均质后的粒径分别为257nm和227nm ;经上述三次均质后得到粒径偏差均 较小的丙泊酚脂肪乳剂半成品； e. 将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过0.8 μπι微孔滤膜过滤，然后充氮、灌装、封口，经 121°C、12分钟蒸汽灭菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0017] 实施例5 :本实施例与实施例1不同之处是处方量放大10倍。
[0018] a.在氮气保护下，将1020克大豆油、120克卵磷脂和10. 0克油酸混匀后升温到 70°C?85°C，然后再加入100克丙泊酚，待丙泊酚分散均匀后，得到澄清的油相备用； b.在氮气保护下，将甘油220. 0克和8800ml注射用水混匀后，用氢氧化钠水溶液调pH 到7. O过滤，再将滤液加热到45°C?60°C后备用； c. 在氮气保护下水相以lOOOOrpm/min的速度剪切，同时将氮气保护下的70°C?85°C 的油相通过蠕动泵打入处于水面下的FD高压喷雾器，喷雾器采用0. 3mm孔径的喷嘴、以 80?145 ml/min的喷雾量喷雾，雾化出来的小油滴均匀分散在水相中得到乳液，油相分散 完毕后乳液继续以lOOOOrpm/min的速度剪切5?10分钟后调pH至6. 5?9. 0得初乳，初 乳平均粒径在652nm左右，相对标准偏差小于0. 625 ; d. 将制得的初乳通氮气除氧后，在IOOOOpsi?20000psi压力下均质三次，第一次在 IOOOOpsi压力下均质，均质后的粒径为340nm ;第二次和第三次分别在15000+4000psi (背 压）压力下均质，均质后的粒径分别为259nm和230nm ;经上述三次均质后得到粒径偏差均 较小的丙泊酚脂肪乳剂半成品； e. 将丙泊酚脂肪乳剂半成品通过0.8 μπι微孔滤膜过滤，然后充氮、灌装、封口，经 121°C、12分钟蒸汽灭菌后制得丙泊酚脂肪乳注射液。
[0019] 本实施例按实施例1的方法进行中试放大，考察中试实验与小试实验的平行性。 结果显示，小试工艺与中试工艺的测定结果相差不大，制备的初乳状态基本一致，采用雾化 器后乳液粒径偏差均明显减小，提高了成品的稳定性，结果见表1，可以向生产方向再扩大 试行。
[0020] 实施例1到实施例5初乳和成品粒径见表1 : 表1乳液粒径数据