专利名称：与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物的制作方法趋化因子是一组炎性/免疫调制多肽的通称，其分子量为6-15KD，由各种细胞产生于发炎部位，例如，巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。趋化因子被分成两个主要的亚群CXC趋化因子(或α-趋化因子)和CC趋化因子(或β-趋化因子)，它们的四个保留的半胱氨酸残基的位置相同，但编码化学因子的基团的染色体位置不同。CXC趋化因子的头两个半胱氨酸由一个氨基酸隔开；而CC趋化因子的相同半胱氨酸是相邻的。例如，IL-8(白细胞介素-8的缩写)是CXC趋化因子。另一方面，MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白1-的缩写)和RANTES(活化后可调节的、正常T细胞表达和分泌的因子的缩写)被引述为CC趋化因子。另外，还存在不属于任一趋化因子亚群的趋化因子。趋淋巴因子(Lymphotactin)和分形因子(fractalkine)被提到是这类趋化因子，前者只有两个半胱氨酸，被归入C趋化因子，后者被归入CX3C趋化因子，因其头两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，并且在粘蛋白结构中有一个类趋化因子微区。趋化因子促进细胞迁移，并具有对细胞粘附分子(如整连蛋白)的表达增强作用以及细胞粘附增强作用。因此，细胞因子被认为是与白细胞或类似物粘附和渗入到发病部位如发炎组织内密切相关的蛋白质因子。参见例如趋化因子资料(The ChemokineFacts Book)，Vaddi，K等，Academic Press，1997；趋化物配体及其受体(Chemoattractant Ligand and Their Receptors)，Horuk，R编，CRC Press，1996；Ward，G.W等，生物化学杂志(Biochem，J.)，1998，333，457；Luster，A.D.，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)，1998，338，436；Bagglioni，M.，自然(Nature)，1998，392，565；Rollins，B.J.，血液(Blood)，1997，90，909；Alam，R.，变态反应和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1997，99，273；Hancock，W.W.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，681；Taub，D.D.，细胞因子及生长因子评论(Cytokine & Growth Factor Rev.)，1996，7，335；Strieter，R.M等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，3583；Furie，M.B等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1995，146，1287；Schall，T.J.等，免疫学当代评论(Current Opinion in Immunolgy)，1994，6，865；和Edginton，S.M.，生物技术(Biotechnology)，1993，11，673。例如，MIP-1α引起胞内钙离子浓度的瞬时增高，并诱发T淋巴细胞或B淋巴细胞的细胞迁移(例如见，Tabu，D.D.等，科学(Science)，1993)260，355和Shall，T.J.等，实验医药杂志(J.Exp.Med.)，1993，177，1821)，嗜酸性粒细胞的细胞迁移(例如见，Bot.A.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，176，1489)，，NK细胞的细胞迁移(例如见，Magazachi，A.A.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4969)，整连蛋白的表达(例如见，Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4721)和破骨细胞的分化(例如见，Kukita，T.等，实验室研究(Lab.Invset.)，1997，76，399)。MIP-1α还增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如见，Kimata，H.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如见，Mayani.H.等，实验血液学(Exp.Hematol.)，1995，23，422；Keller，T.R.等，血液(Blood)，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1993，90，12015；Bodine，D.M.等，血液(Blood)，1991，78，914；和Broxmeyer，H.E.等，血液(Blood)，1990，76，1110)。至于MIP-1α与体内作用或疾病发病机理的联系，已有报道说，MIP-1α是兔的致热原(例如见，Davatelis，G.等，科学(Science)，1989，243，1066)，向小鼠的脚掌中注射MIP-1α会引起发炎反应，例如嗜中性白细胞或单核细胞的渗入(例如见，Alam.R.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，152，1298)。还曾报道，MIP-1α的中和抗体在以下疾病的动物模型中有抑制作用或治疗作用肉芽肿(例如见，Lukacs，N.W.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1993，177，1551)，哮喘(例如见，Lukacs，N.W.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1995，25，245和Lukacs，N.W.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155，5003和Karpus，W.J.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，自发性肺纤维化(例如见，Smith，R.E.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4704和Smith，R.E，生物信号(Biol.Signals)，1996，5，223)，急性肺损伤(例如见，Shanley，T.P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，154，4793和Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155，1515)及类风湿性关节炎(例如见，Kasama，T.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1995，95，2868)等。另外，有报道说，在MIP-1α基因缺损的小鼠中，柯萨奇病毒感染诱发的心肌炎或疱疹基质性角膜炎受到抑制(例如见，Cook，D.N.等，科学(Science)，1995，269，1583和Tumpey，T.M.等，病毒学杂志(J.Virology)，1998，72，3705)。此外，在以下疾病患者中识别出MIP-1α的显著表达慢性肺部炎症(例如见，Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1993，151，2852)，超敏反应肺炎(例如见，Denis，M.，美国呼吸与循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)，1995，151，164)，类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，85，33)和慢性肌炎(例如见，Adams，E.M.等，美国医师协会会志(Proc.Assoc.Am.Physicians)，1997，109，275)。这些研究表明，MIP-1α和与炎性疾病的发生、发展及维持有关的各种亚型白细胞的局部累积密切相关。MCP-1〔也称为MCAF(巨噬细胞趋化及活化因子的缩写)或JE〕是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的一种CC趋化因子，对于以下细胞具有细胞迁移活性和细胞粘附增强作用单核细胞(例如见，Valente，A.J.等，生物化学(Biochemistry)，1988，27，4162；Matsushima，K.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1989，169，1485；Yoshimura.T.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，血液(Blood)，1991，78，1112；Jiang，Y.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1992，148，2423；和Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994，153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如见，Carr.M.W.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，3652)，T淋巴细胞(例如见，Loetscher，P.等，美国实验生物学联合会会志(FASEBJ)，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(NK细胞)(例如见，Loetscher，P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，322和Allavena，P.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，3233)或类似细胞，而且MCP-1还作为嗜碱性粒细胞的组胺释放因子起作用(例如见，Alam R等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，1271；和Kuna，P.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，489)。再者，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的累积被认为与损伤的发生、发展及保持密切有关的下述疾病中MCP-1的显著表达，例如，动脉粥样硬化(例如，Hayes，I.M.等，动脉硬化、血栓形成与血管生物学(Arterioscler.Thromb，Vasc.Biol.)1998，18，397；Takeya，M.等，人类病理学(Hum.Pathol.)，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1991，88，5252；和Nelker，N.A.，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1991，88，1121)，类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，90，772；Akahoshi，T.等，关节炎与风湿病(ArthritisRheum.)，1993，36，762；和Robinson，E.等，临床实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)101，398)，肾炎(例如见，Noris，M.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1995，73，804；Wada，T.等，国际肾病学(KidneyInt.)，1996，49，761；和Gesualdo，L.等，国际肾病学(Kidney Int.)，1997，51，155)，神经病(例如见，Saitoch，A.等，临床实验室分析杂志(J.Clin.Lab.Anal.)，1998，12，1；Yokoyama，H.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，493)，肺纤维化和肺结节病(例如见，Sugiyama，Y.等，内科医学(Internal Medicine)，1997，36，856)，哮喘(例如见，Karina，M.等，变态反应和临床免疫学杂志(J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.)，1997，7，254；Stephene，T.H.，美国呼吸及循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.)，1997，156，1377；和Sousa，A.R.等，美国呼吸细胞与分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)，1994，10，142；多发性硬化病(例如见，McManus，C.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，86，20)，牛皮癣(例如见，Gillitzer.R.等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，1993，101，127)，肠炎(例如见，Grimm，M.C.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1996，59，804和Reinecker.H.C.等，胃肠病学(Gastroenterology)，1995，106，40)，心肌病(例如见，Seino，Y.等，细胞因子(Cytokine)，1995，7，301)，子宫内膜异位(例如见，Jolicoeur，C.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，125)，腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，人类生殖(HumanReproduction)，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如见，Aurust，P.等，循环(Circulation)，1998，97，1136)，慢性肝病(例如见，Marra，F.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，423)，病毒性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1997，27，2484)，川崎病(例如见，Wong，M.等，风湿病学(J.Rheumatol.)，1997，24，1179)和败血症(例如见，Salkowski，C.A.等，传染与免疫(Infect.Immun)，1998，66，3569)。
抗-MCP-1抗体在动物模型中的抑制或治疗作用已有报道，例如，类风湿性关节炎(例如见，Schimmer.R.C.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1998，160，1466；Schrier，D.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，359；和Ogata，H.等，病理学杂志(J.Pathol.)，1997，182，106)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，肾炎(例如见，Lloyd，C.M.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1371和Wada T.等，美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)，1996，10，1418)，哮喘(例如见，Gonzalo，J，-A等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1998，188，157和Lukacs，N，W.，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，动脉粥样硬化(例如见，Guzman，L.A.等，循环(Circulation)，1993，88(增刊)，1-371)，迟发型超敏反应(例如见，Rand，M.L.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，855)，肺高血压(例如见，Kimura，H.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1998，78，571)和腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，美国产科与妇科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1998，179，438)。
另外，曾经报道，作为MCP-1的肽拮抗剂的MCP-1(9-76)抑制小鼠模型中的关节炎(例如见，Gong，J.-H.，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，186，131)，而且在关于MCP-1基因缺损小鼠的研究中，MCP-1对于单核细胞活动化是必不可少的(例如见，Lu，B.等，实验医学研究(J.Exp.Med.)，1998，187，601和Gu，L.等，分子细胞(Moll.Cell)，1998，2，275)。
这些资料表明，诸如MIP-1α和MCP-1等趋化因子在疾病部位累积单核细胞、淋巴细胞等，并且激活细胞，从而强烈地暗示，趋化因子与某些疾病的发生、发展和维持密切相关，在这些疾病中单核细胞、淋巴细胞等被认为与损伤的发展关系密切，这些疾病的实例包括动脉粥样硬化，类风湿性关节炎。牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多性性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症(例如见，Rovin，B.H.等，美国肾病杂志(J.Kidney，Dis.)，1998，31，1065；Iloyd，C.等，肾病学与高血压当代评论(Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.)，1998，7，281；Conti，P.等，过敏和哮喘科研报告集( Allergy and AsthmaProc.)，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，神经科学展望(TrendsNeuroscience)，1998，21，154；和Mac Dermott，R.P.等，肠炎病(Inflammatory Bowel Diseases)，1998，4，54)。因此可以预料，能抑制趋化因子对目标细胞的作用的药物可用于治疗和/或预防疾病。
另一方面，编码趋化因子特定受体的基因的克隆已被启动，显而易见，该受体是存在于各种白细胞上的G蛋白偶合的七跨膜受体。迄今已确定了至少5种CXC趋化因子受体(CXCR1至CXCR5)和8种CC趋化因子受体(CCR1和CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体。MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(例如见，Holmes，W.E等，科学(Science.)，1991，253，1278-1280；Murphy，P.M.等，科学(Science.)，253，1280-1283；Neote，K.等，细胞(Cell)，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，1995，270，16491-16494；Power，C.A等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，生物化学(Biochemistry)，1996，35，3362-3367；和Murphy，P.M.等，免疫学年评(Annual Reriew ofImmunology)，1994，12，592-633)。
另外，曾报道过，在CCR1基因缺损的小鼠内肺部炎症和肉芽肿受到抑制(例如，Gao.J.-L等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1959和Gerard，C.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100，2022)，而且在CCR2基因缺损小鼠中巨噬细胞的累积和动脉粥样硬化损伤的形成减少(例如见，Boring，L.等，自然(Nature)，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1997，94，12053；Kurihara，T.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，186，1757；和Broing，L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100，2552)。因此，能抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与受体的结合的化合物，即，趋化因子受体拮抗体，预期可作为抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用的药物；但是，具有此作用的药物是未知的。
近来已报道，环胺衍生物如各种哌啶或哌嗪化合物具有趋化因子受体拮抗活性(例如见，WO 9724325；Hesselgesser，J.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1998，273，15687；Howard，O.M.Z.等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2184；WO 9744329；WO 9802151；WO 9804554；WO 9825605；WO 9825617；WO 9825604；WO 9831364；WO 9856771；WO 9909984；WO 9904794；WO 9917773；WO 9937617；WO 9937619；WO 9737651；WO 9938514；WO 200014086；WO200014089；EP 903349；JP 9-249566；JP 9-25572和JP11-711350。但是这些化合物与本发明中使用的化合物不同。


本发明的一个目的是，通过使用对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的结合有抑制活性的小分子化合物，提供对于其中趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的结合是病因之一的疾病的治疗方法。
作为深入研究的结果，本发明人发现，带芳烷基的环胺衍生物、其可药用的C1-C6烷基加成盐或可药用的酸加成盐，对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制作用，该化合物可用于治疗或预防被认为与趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾病。在此发现的基础上完成了本发明。
即，本发明是对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗或预防方法，其中包括以下式(I)表示的化合物，其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分，
其中R1是苯基，C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基；R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，条件是，当j是0时R2不是羟基；
j是0至2的整数；
k是0至2的整数；
m是2至4的整数；
n是0或1；
R3是氢原子或C1-C6烷基，该烷基可以被一或两个苯基取代，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R4和R5一起可以形成一个3-6元的环烃；
p是0或1；
q是0或1；
G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷基；
R6是苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R6中的苯基、C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基；苯基、C3-C8环烷基，C3-C8环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
上述式(I)代表的化合物对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制活性，并且对趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对于目标细胞的生理作用有抑制活性。附图简述


图1是说明化合物编号1583在口服12周时对关节炎的作用。
图2说明化合物编号1583对滑液增生的作用。
图3说明化合物编号1583对关节软骨的软骨溶解的作用。
图4说明化合物编号1583对软骨下骨骼骨质溶解的作用。
图5说明化合物编号1245在口服3周时对下肢脚掌肿胀的作用。
图6说明化合物编号1583对蛋白尿的作用。
图7说明化合物编号1245对蛋白尿的作用。
图8说明化合物编号1583对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物模型的作用。
图9说明化合物编号1245对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物模型的作用。实施本发明的最佳模式
在以上式(I)中，R1是苯基，C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8环烷基”是指环形烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。该“C3-C8环烷基”优选是环丙基、环戊基、环己基等。
R1中的“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”是指芳族杂环基团，包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。该“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠环”是指苯基或芳族杂环基与苯环或在任意位置上有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的二环芳族杂环基团，包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中特别优选R1是苯基、异噁唑基或吲哚基。
作为苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子、氯原子或溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。该“C1-C6烷基”特别优选是甲基、乙基、丙基、异丙基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与以上R1中“C3-C8环烷基”定义的相同，特别优选包括例如相同的基团。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”是指C2-C6直链或支链链烯基，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等。该“C2-C6链烯基”特别优选是乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指由以上C1-C6烷基和氧基组成的基团，特别优选甲氧基、乙氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指由以上C1-C6烷基和硫代基组成的基团，特别优选甲硫基、乙硫基等。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”是指C3-C5二价亚烷基，包括例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，3-亚丙基等。该“C3-C5亚烷基”特别优选是1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷基氧基”是指由C2-C4二价亚烷基和氧代基组成的基团，包括例如，亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。该“C2-C4亚烷基氧基”特别优选为亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”是指由C1-C3二价亚烷基和两个氧代基构成的基团，包括例如，亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等。该“C1-C3亚烷二氧基”特别优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”是指C2-C7直链或支链烷酰基，包括例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，特别优选乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指由以上C1-C6烷氧基和羰基组成的基团，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指由以上C2-C7烷酰基和氧基组成的基团，特别优选乙酰氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指由以上C2-C7烷酰基和氨基组成的基团，特别优选乙酰氨基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲酰基”是指由以上C1-C6烷基和氨甲酰基组成的基团，特别优选N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨甲酰基”是指由以上的C3-C8环烷基和氨甲酰基组成的基团，优选N-环戊基氨甲酰基、N-环己基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”是指由以上C1-C6烷基和磺酰基组成的基团，特别优选甲磺酰基等。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指由以上C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)甲基、(乙氧羰基)甲基等。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指被以上C1-C6烷基取代的氨基，特别优选甲氨基、乙氨基等。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被上述的两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，特别优选二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述这些基团中，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的实例特别优选是卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷基氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨甲酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基。
另外，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的基团也相同。
在以上式(I)中，R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基；R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，条件是，当j为0时R2不是羟基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基均与对于R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的取代基也相同。
其中，对于R2特别优选的是氢原子。
在上式(I)中，j是0到2的整数，特别优选j是0。
在上式(I)中，k是0到2的整数；m是2到4的整数。其中，特别优选该化合物是2-取代的吡咯烷，其中k是0，m是3；3-取代的吡咯烷，其中k是1，m是2；3-取代的哌啶，其中k是1，m是3；4-取代的哌啶，其中k是2，m是2；或是3-取代的六氢化氮杂
，其中k是1，m是4。
在以上式(I)中，n是0或1。
具体地说，特别优选3-氨基吡咯烷，其中k是1，m是2，n是0；以及4-(酰氨甲基)哌啶，其中k是2，m是2，n是1。
在以上式(I)中，R3是氢原子或是可以有一或两个苯基取代基的C1-C6烷基，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选甲基、乙基或丙基。
作为R3中C1-C6烷基的苯基取代基上的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，均与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
其中，对于R3，特别优选的是氢原子。
在以上式(I)中，R4和R5彼此相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由该芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R4和R5一起可以形成一个3-6元的环烃。
R4和R5中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对于以上R1所定义的相同，优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的苯基，它的取代基卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R4、R5和相邻的碳原子构成的“3-6元环烃”特别优选是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
其中，对于R4和R5，特别优选的是氢原子和C1-C6烷基。
在以上式(I)中，p是0或1，q是0或1。p和q都特别优选是0。
在上式(I)中，G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷基，其中，-CO-是羰基，-SO2-是磺酰基，-CS-是硫代羰基。G特别优选是由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。
R7中的C1-C6烷基与对于以上R7中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”是指C2-C5直链或支链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基三亚甲基、1，5-亚戊基等，特别优选亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。
其中，R7特别优选是氢原子。
在以上式(I)中，R6是苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R6中的苯基、C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基。
R6中的C3-C8环烷基、有氧、硫和/或氮杂原子的芳族杂环基或稠环与对于以上R1定义的相同，特别优选的实例也相同。
R6中的“C3-C8环烯基”是指环烯基，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，特别优选1-环戊烯基、1-环己烯基等。
其中，对于R6，特别优选是苯基、呋喃基和噻吩基。
作为R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与对于以上R1中C3-C8环烷基定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”是指由以上C3-C8环烷基和氧基组成的基团，特别优选环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为R6的取代基的“ N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”，是指被上述两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨磺酰基，特别优选N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基等。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指由以上C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)氨基、(乙氧羰基)氨基)等。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰基)氨基”是指由以上C1-C6烷磺酰基和氨基构成的基团，特别优选(甲磺酰)氨基等。
作为R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被上述两个相同或不同的C1-C6烷磺酰基取代的氨基，特别优选二(甲磺酰)氨基等。
其中，对于R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环基的取代基，特别优选是卤原子、巯基、硝基、硫氢酸基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、氨基等。
R6中的苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的以下取代基取代卤原子，氰基，羟基，氨基，三氟甲基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作为苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
治疗有效量的以上式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐，与可药用的载体和/或稀释剂一起，可以制成药物组合物，并可转化成能抑制趋化因子与靶细胞上受体结合的本发明的药物，对于趋化因子到靶细胞上的结合有抑制作用的药物，或者用于认为和趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的其它治疗剂或预防剂。也就是说，以上式(I)代表的环胺衍生物、其可药用酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐，可以口服或非肠道给药，例如静脉内、皮下、肌肉、透皮或直肠内给药。
作为口服给药的剂型，可以提到例如片剂、丸剂、粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂或胶囊剂。
片剂可以根据常规方法，使用载体(如乳糖淀粉或结晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)或崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等形成。
丸剂、散剂和粒剂可以类似地用以上载体等根据常规方法形成。溶液剂和混悬剂是按照常规方法用甘油酯(例如甘油辛酸三酯或甘油乙酸三酯)或醇(例如乙醇)制成。胶囊剂则通过在胶囊(如明胶)中填充颗粒、粉末或溶液来制备。
一种非肠道注射液，例如水基或非水溶液制剂形式，是皮下、肌内或静脉内给药剂型的实例。例如，等渗的氯化钠溶液被用作为水基溶液剂。丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯被用于非水溶液剂。如果需要，向其中加入防腐剂、稳定剂等。非肠道注射剂通过适当的处理进行灭菌，例如通过细菌滤器过滤或加入杀菌剂。
膏剂或霜剂是透皮给药剂型的实例。膏剂是用油和脂(例如蓖麻油、橄榄油或凡士林)。霜剂则用脂肪油或乳化剂(如二乙二醇或失水山梨醇单脂肪酸酯)按照常规方法制备。
一种常用的栓剂如明胶软胶囊被用于直肠内给药。
本发明中使用的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐的剂量随疾病的类型、用药途径、患者的年龄和性别以及疾病的严重程度等因素而变，但对于成年人一般是1-500mg/天。
以上式(I)代表的环胺衍生物的实例优选包括具有以下表1.1至1.206中所示各取代基的化合物。
在表1.1至1.206中，“Table”表示“表格”，“Compd.No.”代表“化合物编号”。“手性”表示“绝对构型”，即，环胺的环上的不对称碳原子的绝对构型。“R”表示环胺环上的不对称碳原子具有R型的绝对构型，“S”表示该不对称碳原子具有S型绝对构型。“-”表示化合物是外消旋体或者在环胺上没有不对称碳原子。表1.1
表1.2
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表1.4
表1.5
表1.6
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表1.162
表1.163
表1.164
表1.165
表1.166
表1.167
表1.168
表1.169
表1.170
表1.171
表1.172
表1.173
表1.174
表1.175
表1.176
表1.177
表1.178
表1.179
表1.180
表1.181
表1.182
表1.183
表1.184
表1.185
表1.186
表1.187
表1.188
表1.189
表1.190
表1.191
表1.192
表1.193
表1.194
表1.195
表1.196
表1.197
表1.198
表1.199
表1.200
表1.201
表1.202
表1.203
表1.204
表1.205
表1.206
环胺化合物的酸加成盐也被用于本发明。酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸，和有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外，环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如，碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基]哌啶鎓，也用于本发明。烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；但特别优选甲基、乙基等。卤化物阴离子，例如氟、氯、溴或碘阴离子，优选作为铵正离子的反离子。
在本发明中，也可以使用以上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光形式。
以上式(I)代表的化合物可以用WO 9925686中说明的任何以下通用制备方法来合成制备方法1
一种制备方法包括使一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量式(III)代表的羧酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应
其中R1、R2、R3、j、k、m和n均与以上式(I)中定义的相同，
其中R4、R5、R6、G、P和q均与以上式(I)中定义的相同。
以上式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是在合成有机化学领域中经常使用的具有高活性的羧酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐或混合酸酐。
通过适当地使用足够数量的以下试剂可以使反应进行得更顺利脱水剂，如分子筛；偶联剂，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷醇)磷疹(PyBOP)、六氟磷酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲疹(TNTU)、六氟磷酸O-(N-丁二酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)膦疹(PyBroP)；碱，例如无机碱，如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠；胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，或载在聚合物上的碱，如(哌啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)。制备方法2
一种制备方法包括使一当量下式(IV)的烷基化试剂与0.1-10当量下式(V)化合物在溶剂存在或不存在下反应
其中R1、R2和j均与以上式(I)中定义的相同；X是卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，
其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的碱，可以使反应进行得更顺利。另外，碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时能促进反应。
在以上式(IV)中，X是卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。卤原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。烷磺酰氧基的具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳磺酰氧基的实例优选包括甲苯磺酰氧基。制备方法3
一种制备方法包括使一当量式(VI)代表的醛或式(VII)代表的醛与0.1-10当量以上式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在反应
其中R1和R2均与以上式(I)中的定义相同；j是1或2。
R1-CHO (VII)其中R1与以上式(I)中R1的定义相同，该化合物相当于j为0的情形。
此反应常称作还原性氨基化反应，可以利用使用含金属(如钯、铂、镍或铑)的催化剂的催化加氢反应、使用复合氢化物(如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷)的加氢反应、电解还原反应作为还原条件。制备方法4
一种制备方法包括使一当量的式(VIII)化合物与0.1-10当量的式(IX)表示的羧酸或磺酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同。
HO-A-R6 (IX)其中R6与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领域中常用的具有高活性的羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐或混合酸酐。通过适当使用与以上制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。制备方法5
一种制备方法包括使一当量的以上式式(VIII)化合物与0.1-10当量的式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯在溶剂存在或不存在下反应
Z＝C＝N-R6(X)其中R6与以上式(I)中的定义相同；Z是氧或硫原子。制备方法6
一种制备方法包括使一当量的下式(XI)化合物与0.1-10当量的下式(XII)表示的胺在溶剂存在或不存在下反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基，
R6-NH2 (XII)其中R6与以上式(I)中对R6的定义相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。
在以上制备方法1至6中，如果用于各反应的底物带有取代基，而该取代基在有机合成化学中通常认为在各自反应条件下是活性的或对反应有不利影响，则可以用已知的合适保护基将该官能基保护，该底物可用于反应，随后用已知的常规方法去保护，得到目的化合物。
此外，本发明中使用的化合物可以通过使用有机合成化学中常用的已知反应，例如，烷基化反应、酰基化反应或还原反应，将以上制备方法1-6中得到的化合物的取代基(单个或多个)进一步转化后得到。
在以上的各个制备方法中，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，芳烃如苯或甲苯，醚类如乙醚或四氢呋喃，酯类如乙酸乙酯，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，以及醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，适合作为该反应的溶剂使用。
在各制备方法中，反应温度在-78℃至+150℃的范围内，优选为0-100℃。反应完成后，以上式(I)代表的目标环胺化合物可以利用常用的分离和纯化操作，即，浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶或色谱法，进行分离。这些化合物可以按照常用方法转化成其可药用的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。实施例
根据实施例对本发明作具体的详细说明，但本发明不受实施例中所述化合物的限制。在以下实施例中对各化合物指定的化合物编号
(Compd.No.)与表1.1至1.206中对于作为优选的具体实例列出的各化合物所指定的编号相对应。
〔对照实施例1〕3-氨基-1-(4-氯苄基)吡啶烷二盐酸盐的合成
向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和二异丙基乙胺(6.67g，51.6mmol)。将反应混合物在70℃搅拌15小时，减压除去溶剂。用重结晶法(乙腈，50mL)得到目标化合物3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g，80％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；纯度系用 RPLC/MS(98％) 测定。ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2)。
向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇溶液(80ml)加入1M的HCl乙醚溶液(100ml)。形成的混合物在25℃搅拌15小时。减压除去溶剂，得到的固体经重结晶(甲醇/乙腈＝1∶2，130mL)纯化，得到白色粉状的3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g，85％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；用RPLC/MS测定纯度(＞99％)。ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2)。
旋光性的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐是用各自相应的起始物按照上述方法合成的。产物的1H NMR与以上外消旋物相同。〔实施例1〕3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1)的合成
将N-苯甲酰甘氨酸(9.3mg，0.055mmol)、3-乙基-1-〔3-(二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺盐酸盐(EDCI) (1.05mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)加到3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(14.2mg，0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中。形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用2M NaOH水溶液(2ml×2)和盐水洗。经PTFE膜过滤后，减压除去溶剂，得到3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1)，为灰白色油状物(17.7mg，95％)。用RPLC/MS测定纯度(95％)。ESI/MS m/e 372.0(M++H，C20H22ClN3O2)。〔实施例2至32〕
本发明中使用的这些化合物是用各自相应的起始物和反应物按照实施例1中的方法合成。ESI/MS产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表2中。
表2
注*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。
Q表示“定量产率”。〔参照实施例2〕(R)-3-〔(N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g，16.0mmol)与2M的NaOH溶液(80ml)及乙酸乙酯(80mL)的混合物搅拌，分离出有机层，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取水层。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
向该(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)。形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加入2M的NaOH溶液(80mL)。分离出有机层，水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将有机层合并，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。〔参照实施例3〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成
向(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(38mL)溶液。将形成的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入2M NaOH溶液(80mL)。用二氯甲烷(80ml×3)萃取该混合溶液，萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝90∶5∶5)纯化，得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br，s，1H).
其它的3-乙酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷用各相应的起始物和反应物按照参照实施例2和3的方法合成。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷3.45g，79％(二步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷3.79g，85％(二步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷3.72g，86％(二步)。
(R)-3-〔(S)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷368mg，65％(二步)。
(R)-3-〔(R)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷425mg，75％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷566mg，78％(二步)。
(R)-3-〔(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷5.85mg，81％(二步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷404mg，66％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰)丁酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷535mg，72％(二步)。
另外，使用各自的起始物和反应物，按照参照实施例1、2和3的方法，合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷4.65g，产率62％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷2.55g，产率68％(自(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷的产率)；
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55(m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H)。
(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷1.56g，产率58％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(br-s，1H).
(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷3.14g，产率45％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。〔实施例33〕(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲苯)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)的合成
向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿溶液(0.4mL)。室温下搅拌所形成的混合物2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。将制得的混合物在室温下搅拌1 2小时。将反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5mL)洗。将滤液与洗液合并，加4mL二氯甲烷。形成的溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩，得到(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)(14.4mg，57％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)。ESI/MS m/e 508.0(M++H，C22H20ClF6N3O2)。〔实施例34至239〕
本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例33的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表3中。
表3
注Q是指“定量产率”。〔实施例240〕(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)的合成
将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加到(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)和二氯甲烷(0.75ml)中的溶液里。室温下搅拌该反应混合物2小时，然后加甲醇(1.0mL)。形成的混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物装在VarianTM SCX柱上，用甲醇(16mL)洗。得到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)(19.5mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)。ESI/MS m/e 443.2(M++H，C20H22F4N4O3)。〔实施例241至265〕
本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例240的方法合成。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在表4中。
表4〔实施例266〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨 基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.952)的合成
向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg，0.052mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入三乙胺(0.021mL，0.15mmol)、4-(二甲基氨基)苯甲酸(10mg，0.061mmol)、EDCI(10.2mg，0.053mmol)和HOBt(7.5mg，0.055mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。溶液用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL)洗，使用二氯甲烷(3mL)经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.952)(24.9mg)。纯度用RPLC/MS测定(91％)。ESI/MS m/e 415.0(M++H，C22H27ClN4O2)。〔实施例267至347〕
本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例266的方法合成的。如有必要，将得到的产物用固相萃取法(Varian SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)纯化，以得到目标化合物。ESI/MS。产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表5中。
表5
注*代表“三氟乙酸盐的产量”。
Q代表“定量产率”。〔实施例348〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(2-氨基-5-氯苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1084)的合成
向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mL)和二异丙基碳化二亚胺(0.060mol)。形成的反应物溶液在室温下搅拌15小时。将该混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。得到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(5mL)洗，浓缩后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔2-氨基-5-氯苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.1084)(12.7mg，60％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)。ESI/MS m/e 421.0(M++H，C20H22Cl2N4O2)。〔实施例349至361〕
本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照实施例348的方法合成。在起始物胺有剩余时，加入异氰酸甲酯化的聚苯乙烯(50mg)并在室温下反应。形成的反应混合物过滤并浓缩，得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表6中。
表6〔实施例362〕(R)-1-(4-氯苄基-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)的合成
向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.15mL)中的溶液加入3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mL)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇/氯仿(1∶1，12mL)和甲醇(12mL)洗。粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)(11.6mg，50％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)。ESI/MS m/e 466.0(M++H，C21H23BrClN3O2)。〔实施例363至572〕
本发明中使用的这些化合物使用各自的相应起始物和反应物按照实施例362的方法合成。必要时，用制备型TLC将得到的产物纯化以得到目标化合物。ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表7中。
以下三种化合物是作为化合物No.1415、1416和1417的副产物得到的。
化合物No.14197.9mg，产率38％，ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)。
化合物No.14207.1mg，产率36％，ESI/MS m/e 399.2(C23H26N4O2S)。
化合物No.14217.4mg，产率37％，ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)。
表7
注Q表示“定量产率”。
例如，化合物1583显示以下的NMR1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝0.96Hz，1H).〔参照实施例4〕(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷的合成
将(S)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)和Pd(OH)2在5％甲酸/甲醇(70mL)中的悬浮液于60℃搅拌3小时。经硅藻土过滤除去钯催化剂将滤液浓缩。向形成的残余物中加入2M的NaOH溶液(