专利名称：甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-l-((s)-2-(甲基氨基)-3-((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基 ...的制作方法甲基 2- ((R) - (3-氯苯基)((R) -L- ((S) -2-(甲基氨基)-3-((R)-四氢-2H-卩比喃-3-基)丙基氨甲酰基)的结晶盐相关申请本申请要求2009年8月6日递交的美国临时申请No. 61/231，860的权益。上述申请的全部教导以引用方式合并于此。国际公布WO 2008/036247描述了一系列化合物，其显示具有拮抗天冬氨酸蛋白 酶、特别是肾素的抑制活性，且其显示为可用于治疗天冬氨酸蛋白酶介导的疾病。结构由式I表不的2-((R)-(3-氯苯基)((R)-I-((S) -2-(甲基氨基)-3-((R)-四氢-2H-批喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)こ基氨基甲酸甲酯是WO 2008/03624图1或图2 或其组合一致的x-射线粉末衍射图表征。33.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自3.48°、 5. 73 °、17. 14 °、17. 94 °、18. 46 °、18. 81 °、19. 23 °、19. 48 °、21. 30 °、21. 78 °、 22. 12°和22. 73°的2 0角处的至少五个主要的x_射线粉末衍射峰表征。34.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自3.48°、 5. 73 °、17. 14 °、17. 94 °、18. 46 °、18. 81 °、19. 23 °、19. 48 °、21. 30 °、21. 78 °、 22. 12°和22. 73°的2 0角处的至少十个主要的x_射线粉末衍射峰表征。35.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由20角3. 48 °、 5. 73 °、17. 14 °、17. 94 °、18. 46 °、18. 81 °、19. 23 °、19. 48 °、21. 30 °、21. 78 °、 22.12°和22. 73°处的主要的x_射线粉末衍射峰表征。36.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由20角3. 48 °、 4.48°、5.73°、6.27°、7. 10 °、7. 76 °、8. 59 °、9. 21 °、9. 64 °、11.63°、12.49°、 15.18°、15.67°、16.37°、.17.14°、17.94°、18.46°、18.81°、19.23°、19.48°、 21.30。,21. 78° ,22. 12° ,22. 73° ,24. 25° ,25. 22° ,27. 19° 和 29. 67 处的 x_射线粉末 衍射峰表征。
37.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由基本上与图3—致的 x-射线粉末衍射图表征。
38.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自6.57°、.7.65° ,12. 27° ,14. 75° ,16. 96° ,17. 42° ,19. 25° ,19. 98° 和 20. 77。的 2 0 角处的至 少四个主要的x-射线粉末衍射峰表征。
39.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自6.57°、 7. 65° ,12. 27° ,14. 75° ,16. 96° ,17. 42° ,19. 25° ,19. 98° 和 20. 77。的 2 0 角处的至 少七个主要的x-射线粉末衍射峰表征。
40.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自20角6. 57°、 7.65°、12. 27 °、14. 75 °、16. 96 °、17. 42 °、19. 25 °、19. 98 ° 和 20. 77 ° 处的主要的 x-射线粉末衍射峰表征。
41.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由选自2.96°、 4.27°、5. 17 °、5.90°、6. 57 °、7. 25 °、7. 65 °、8. 95 °、9. 78 °、10.52°、11.50°、 12.27°、12. 97°、13. 38°、14. .05°、14. 75°、15. 50°、16. 32°、16. 96°、17. 42°、 18.39°、19.25°、19.98°、20. 77 °、22. 22 °、22. 91 °、23. 89 °、24. 58 °、26. 70 ° 和 28. 51°的2 0角处的x-射线粉末衍射峰表征。
42.如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述单晶形式由基本上与图4一致的 x-射线粉末衍射图表征。
43.如权利要求22-42中任一项所述的药物组合物，还包括a-阻断剂、阻断剂、钙 通道阻断剂、利尿剂、排钠利尿剂、促盐排泄药、中枢作用的抗高血压药、血管紧张肽转化酶 抑制剂、双重血管紧张肽转化酶和中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张肽_受体阻断剂、双重血管紧张肽-受体阻断剂和内皮素受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、醛固酮-受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂。
44.在需要其的受试者中拮抗ー种或多种天冬氨酸蛋白酶的方法，包括将有效量的权利要求1-21任一项所述的结晶形式施用于所述受试者。
45.如权利要求44的方法，其中所述天冬氨酸蛋白酶是肾素。
46.治疗受试者的天冬氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，包括将有效量的权利要求1-21中任一项所述的结晶形式施用于所述受试者。
47.如权利要求46的方法，其中所述疾病是高血压、充血性心カ衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗死后心肌病、肾病、血管病和神经病、冠状血管病、术后高血压、血管成形术后的再狭窄、升高的眼内压、青光眼、异常脉管生长、醛固酮过多症、焦虑状态或认知障碍。
48.如权利要求46的方法，还包括施用选自下组的ー种或多种其他试剂a-阻断剂、^ -阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剤、血管紧张肽转化酶抑制剂、双重血管紧张肽转化酶和中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张肽-受体阻断剂、双重血管紧张肽-受体阻断剂和内皮素受体拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、醛固酮-受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂。

本发明公开了由以下结构式(I)表示的化合物的粘酸盐具体地，由结构式(I)表示的化合物的单晶粘酸盐通过各种性质和物理测定表征。本发明也描述制备所述粘酸盐的方法、使用所述盐来拮抗一种或多种天冬氨酸蛋白酶的方法，以及用所述盐治疗多种天冬氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。